פרוטוקול דו-שלבי עבור Umpolung Functionalization של קטונים ויה Enolonium מינים
16 באוגוסט 2018
פרוטוקול סיר אחד שלב שני של umpolung של enolates קטון enolonium מינים, תוספת של נוקלאופיל למיקום-α הוא תיאר. נוקלאופילים עם כוללים כלוריד, אזיד, azoles, allyl-חשמל סיליקון תרכובות ארומטיות.
אומפולונג של קטון אנולטים מתוקף היפוך הפעילות הטבעית, מאפשר פיתוח תגובות חסרות תקדים לתרכובות פחמן מתפקדות. המפתח הוא היווצרות מיני אנולוניום אלקטרופיליים כמין דיסקרטי. יתרון עיקרי של שיטות המבוססות על מיני אנולוניום אלקטרופיליים הוא בכך שהיא מייתרת את הצורך בשיטות ישנות מרובות שלבים, מאפשרת שימוש בחומרי מוצא מסחריים ופשוטה לשימוש.
לאחרונה עלה בדעתנו הרעיון לשיטה זו כאשר הצלחנו לאפיין לראשונה את מיני האנולוניום האלקטרופילי. במהלך השנה האחרונה, פיתחנו סדרה של תגובות חדשות המבוססות על הפרוטוקול הדו-שלבי המוצג כאן. היום נתאר כיצד ניתן להשתמש במיני אנולוניום המיוצרים בשלב הראשון בצימוד באתרו עם אליל-סילנים, תרכובות ארומטיות, כלוריד, אזיד ואזול.
זכור כי ההשלכות של טכניקה זו משתרעות על תגובות אחרות, מכיוון שסוג הנוקלאופיל שניתן להשתמש בו מוגבל הרבה פחות משיטות קודמות המבוססות על יוד היפר-וולנטי. את ההליך ידגים שלומי ערבה, סטודנט לתואר שני בקבוצה שלנו. בבקבוק יבש עם תחתית עגולה המצויד במחיצה ובמוט ערבוב מגנטי, הוסיפו 1.5 מקבילות למגיב של קוסר ושטפו את הבקבוק בחנקן או ארגון.
הוסף דיכלורומתאן יבש כדי לתת ריכוז רשמי של 0.234 מילימול לליטר. מצננים את המתלה שנוצר למינוס 78 מעלות צלזיוס באמצעות אמבט אצטון קרח יבש. לאחר מכן, הוסף 1.5 שווה ערך לבורון טריפלואוריד אתראט מסודר לאט.
מחממים את התערובת ההטרוגנית לטמפרטורת החדר עד שהיא הופכת לתמיסה צהובה, המתרחשת בדרך כלל תוך חמש דקות. לאחר מכן, יש לקרר את התמיסה למינוס 78 מעלות צלזיוס. לתמיסה המקוררת, הוסף מקבילה אחת של תמיסת אתר טרימתילסיליל שהוכנה בעבר במשך 2 עד 10 דקות כדי להרשות לעצמה את מיני האנולוניום.
זהו השלב הקריטי ביותר בפרוטוקול. אם האתר TMS-enolate מתווסף מהר מדי, נוצרים תוצרי דימריזציה. הוסף לאט לאט שתי מקבילות של תמיסת אליל טרימתילסילן שהוכנה בעבר לתמיסה המוכנה של מיני אנולוניום במינוס 78 מעלות צלזיוס תוך ערבוב.
לאחר חמש דקות, הסר את אמבט הקירור ואפשר לתערובת התגובה להגיע לטמפרטורת החדר. לאחר השלמת התגובה, מוסיפים מים לתערובת התגובה ומעבירים למשפך הפרדה. לאחר מכן, חלץ שלוש פעמים עם דיכלורומתאן, תוך שימוש פי שניים עד שלושה מנפח התגובה עבור כל מיצוי.
לאחר מכן, שטפו את השכבות האורגניות המשולבות פעמיים במי מלח תוך שימוש באותו נפח מי מלח כמו נפח התגובה המשולב. לאחר העברת השכבות האורגניות המשולבות לבקבוק, יש לייבש עם נתרן גופרתי נטול מים למשך 30 דקות. לאחר מכן, הסר את הנתרן גופרתי על ידי סינון.
לאחר מכן, הסר את הממס על מאייד סיבובי בלחץ מופחת ב-40 מעלות צלזיוס. טהר את המוצר הגולמי על ידי כרומטוגרפיה עמודה על ג'ל סיליקה באמצעות הקסאן ואתיל אצטט כחומר הניקוי כדי להרשות לעצמו את האלפא אליל קטון התואם. לתגובת בנזיל דימתיל-צילאמוניום כלוריד, הוסף שתי מקבילות של תמיסת כלוריד שהוכנה בעבר טיפה לתמיסה המוכנה של מיני אנולוניום במינוס 78 מעלות צלזיוס תוך ערבוב.
לאחר חמש דקות, הסר את אמבט הקירור ואפשר לתערובת התגובה להגיע לטמפרטורת החדר. לצורך אזדציה, הוסף 2.5 מקבילות של אזדו טרימתילסילן מסודר טיפה לתמיסה המוכנה של מיני אנולוניום במינוס 78 מעלות צלזיוס עם ערבוב. לאחר 15 דקות, מחממים את תערובת התגובה למינוס 55 מעלות צלזיוס ומערבבים במשך שעתיים-שלוש עד להשלמת התגובה על ידי TLC.
לתגובת האזול, הוסף ארבע עד חמש מקבילות של תמיסת אזול שהוכנה בעבר טיפה לתמיסה המוכנה של מיני אנולוניום במינוס 78 מעלות צלזיוס תוך ערבוב. לאחר 15 דקות, מחממים את תערובת התגובה למינוס 55 מעלות צלזיוס ומערבבים במשך ארבע עד שמונה שעות עד להשלמת התגובה על ידי TLC. לצורך ארילציה, הוסף 1.6 מקבילות של תמיסת מצע ארומטי שהוכנה בעבר טיפה לתמיסה של מיני אנולוניום מוכנים במינוס 78 מעלות צלזיוס עם ערבוב.
לאחר השלמת הוספת המצע הארומטי, העלו את טמפרטורת התערובת למינוס 55 מעלות צלזיוס וערבבו במשך 20 דקות עד להשלמת התגובה על ידי TLC. ניתן להשתמש במגוון גדול מאוד של קטונים שונים בהצלחה בתגובת הפונקציונליזציה של אלפא כדי לתת למוצרים תשואות טובות, כפי שנצפה עבור האזידציה. היקף התגובה להכנסת אזולים במיקום אלפא של קטונים כולל את רוב ההטרו-מחזורים הנפוצים המכילים חנקן חד-ציקלי וביציקלי.
היקף הליך האלילציה כולל אליל-קרוטיל ופרניל-טרימתילסילן. הליך C-aryllation עובד הן עבור אינדולים והן עבור נגזרות בנזן עשירות באלקטרונים תוך שימוש ב-1.5 עד 1.6 שווה ערך בלבד של המצע הארומטי. תיופן, פוראן ופירול הם גם מצעים טובים אך המוצרים מבודדים בתשואות מעט נמוכות יותר ונדרשים חמישה מצעים מקבילים של מצע ארומטי.
לאחר שליטה, ניתן לבצע את שני השלבים של הפרוטוקול תוך פחות מחמש שעות עבור רוב התגובות ובן לילה עבור צימוד האזול. בזמן ניסיון הליך זה, חשוב לזכור להוסיף את ה-TMS-enolate לאט בעת הכנת מיני אנולוריום כדי למנוע דימריזציה של האנולאט כתגובת לוואי. אל תשכח שעבודה עם אזידים עלולה להיות מסוכנת ותמיד יש לנקוט באמצעי זהירות מתאימים כגון הגבלת קנה המידה.
בעקבות הליך הברית, אתה יכול להוסיף את קבוצת הפרניל כדי ליצור מרכז רביעוני וזה משהו שלא ניתן לעשות בשיטות אחרות. השימוש בהליך הארילציה פירושו שאינך צריך לדאוג לשימוש בזרז מתכת מעבר או בחומר מוצא ארומטי הלוגני. פשוט השתמש במצע ארומטי.
לאחר צפייה בסרטון זה, אנו מקווים שה-enolate umpolung יהיה מושג מוכר לכם ושתתפתו לפתח תגובות חדשות משלכם.
צפו בתמליל המלא וקבלו גישה לאלפי סרטונים מדעיים
סקירה
מאמר זה מציג פרוטוקול דו-שלבי של סיר אחד להמרה של אנולטים של קטון, המאפשר את היווצרותם של מינים אלקטרופיליים של אנולוניום. מינים אלו מאפשרים את תוספתם של נוקלאופילים שונים, כולל כלוריד, אזיד, אזולים, סילאנים אליליים ותרכובות ארומטיות.
רכיבי מחקר מרכזיים
תחום המדע
- כימיה אורגנית
- מתודולוגיה סינתטית
- תגובתיות של אנולטים
רקע
- המרה מתייחסת להפוך את התגובתיות הטבעית של אנולטים של קטון.
- מיני אנולוניום אלקטרופיליים נוצרים כמתווכים מובחנים.
- שיטה זו מפשטת את תהליך הסינתזה בהשוואה לשיטות רב-שלביות מסורתיות.
- חומרי התחלה מסחריים ניתנים לשימוש יעיל.
מטרת המחקר
- לפתח פרוטוקול משופר לסינתזה של תרכובות פונקציונליות של פחמן חדש.
- לאפיין מיני אנולוניום אלקטרופיליים בפעם הראשונה.
- להדגים את התועלת של מיני אנולוניום בתוספות נוקלאופיליות שונות.
שיטות ששימשו
- פרוטוקול דו-שלבי של סיר אחד להמרה של אנולטים של קטון.
- אפיון של מיני אנולוניום אלקטרופיליים.
- צימוד in situ עם נוקלאופילים שונים.
- שימוש בחומרי התחלה מסחריים ליעילות התגובה.
תוצאות עיקריות
- היווצרות מוצלחת של מיני אנולוניום אלקטרופיליים.
- הוכחת תוספת של נוקלאופילים כגון כלוריד ואזיד.
- הוקמו תגובות חדשות המבוססות על הפרוטוקול שפותח.
- השיטה מפחיתה משמעותית את המורכבות של הסינתזה.
מסקנות
- הפרוטוקול הדו-שלבי מציע גישה חדשה לסינתזה של תרכובות פחמן חדש.
- מיני אנולוניום אלקטרופיליים ממלאים תפקיד מכריע בשיפור יעילות התגובה.
- שיטה זו פותחת אפשרויות למחקר נוסף בכימיה אורגנית סינתטית.
שאלות נפוצות
Executive Industry Relevance
The two-step umpolung protocol for ketone functionalization via enolonium species enables rapid access to diverse α-functionalized motifs relevant to medicinal chemistry portfolios. By expanding nucleophile compatibility and eliminating the need for transition metal catalysts, this approach streamlines early discovery and lead diversification. The method supports efficient generation of compound libraries with motifs prevalent in drug candidates, enhancing pipeline flexibility and synthetic reach.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Facilitates rapid synthesis of α-functionalized ketones for structure-activity relationship (SAR) studies.
- Enables access to motifs found in bioactive and medicinally relevant compounds.
- Supports functional group diversification for target engagement studies.
- Reduces synthetic complexity, accelerating hypothesis-driven compound design.
Screening & Assay Development
- Provides scalable access to compound variants for screening campaigns.
- Delivers reproducible and standardized synthetic outputs for assay input.
- Enables preparation of analogs with diverse functional groups for hit expansion.
- Supports reliable compound evaluation by minimizing side reactions and impurities.
Translational & Preclinical Research
- Generates chemical matter with motifs aligned to medicinal chemistry needs.
- Facilitates continuity from early discovery to preclinical candidate selection.
- Enables risk-adjusted advancement by providing robust synthetic access to key analogs.
- Supports mechanistic de-risking through access to diverse chemical scaffolds.
Pipeline & Workflow Integration
This protocol integrates at the interface of early discovery and lead identification, enabling efficient SAR exploration and compound library expansion for downstream screening and preclinical evaluation.
- Discovery Biology: Supports hypothesis testing by enabling rapid synthesis of analogs for biological evaluation.
- Screening: Provides standardized, high-yield outputs suitable for high-throughput screening workflows.
- Analytics: Delivers clean, well-characterized products for reliable analytical comparison across conditions.
- Translational Research: Aligns synthetic outputs with medicinal chemistry and biomarker-driven research needs.
- Enterprise Reuse: Offers a generalizable protocol adaptable to a wide range of ketone substrates and nucleophiles.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Increases predictive confidence in SAR and target validation by enabling access to diverse analogs.
- Operational Value: Streamlines workflows through standardized, reproducible, and scalable procedures.
- Strategic Value: Enhances go/no-go decision-making by reducing synthetic bottlenecks and expanding chemical space.
- Portfolio Impact: Supports risk-adjusted prioritization by enabling rapid analog generation and evaluation.
Implementation Considerations
- Requires expertise in handling reactive intermediates and low-temperature techniques.
- Needs access to inert atmosphere equipment and temperature control infrastructure.
- Demands cross-team standardization for reproducibility and safety, especially with hazardous reagents like azides.
- Adaptable to a broad range of ketone substrates and nucleophiles, supporting diverse project needs.
- Scale limitations and safety protocols must be observed for certain functionalizations (e.g., azidation).
