Name: יעיל הקמת פיגומים, כמו סמים Bispirocyclic דרך Organocatalytic Cycloadditions של α-Imino וγ-Lactones ו- Alkylidene Pyrazolones (וידאו) | JoVE Journal
Uploaded: 2019-02-07T15:00:00.000+00:00
Duration: 10 min 17 s
Description: למד סינתזה אורגנוקטליטית של תרכובות ביספירוציקליות בעלות שני מרכזים כירליים מתוך α-imino γ-lactones ו-alkylidene pyrazolones. השיטה מספקת תשואות גבוהות וסטריאוסלקטיביות מצוינת ליישומים בכימיה תרופתית.

ai_agent_IP

ai_agent

maintenance

instantTrialDurationMinutes

isBiopharma

enableNewMyJoveSectionDesign

educationFeatures

seoMetaApi

ai_copilot_institution_blacklist

ai_chat_institution_blacklist

freeAccessWindow

ssoRoleCapture

scheduledMaintenanceBanner

joveLabsFeatures

disable_autoplay_for_bots

extended_trial_duration

5 minutes

המחברים מעריך מאוד את התמיכה הכלכלית מסין נבחרת מדעי הטבע קרן של (מספר 21708051 כדי X.C.).

אזהרה: נא עיין כל גליונות נתונים גשמי בטיחות (MSDS) לפני השימוש. כימיקלים, ממיסים השתמשו היו של ריאגנט כיתה, שימשו ללא טיהור נוסף. כל התגובות המערבים אוויר או לחות רגיש ריאגנטים intermediates בוצעו תחת אווירה ארגון.
1. הכנת מינים Pyrazolinone α-Arylidiene
<ol><li>
הכנת pyrazolones
	<ol>
<li>להוסיף 40 מ ל חומצה אצטית אל בקבוק עגול-התחתון 250 מ ל משורה בטמפרטורת החדר. מערבבים את הפתרון תוך הוספת הידרזין (שווה ערך 1, 1.58 מול/ליטר) ומתיל acetoacetate (שווה ערך 1, 1.58 מול/ליטר). לצייד את הבקבוק עם הקבל ריפלוקס. הערה: במכלול זה משמש כי ריכוז נמוך יותר של מוביל קצב התגובה איטית יותר.</li>
		<li>מחממים את הבקבוקון התגובה עד 120 ° C באמבט שמן תוך כדי ערבוב במשך 3 שעות. לאחר קירור את הבקבוקון התגובה עד טמפרטורת הסביבה להסיר וההדים מגנטי בר, באמצעות רטריבר בר מערבבים. לרכז את תערובת התגובה, באמצעות המאדה ב 60 מעלות צלזיוס. הימנע לשפוך את תערובת התגובה בגלל לחץ שלילי.</li>
		<li>להוסיף 20 מיליליטר מים יונים הבקבוקון התגובה, להעביר את הפתרון משפך. לחלץ את השכבה המימית 3 x עם אתיל אצטט (30 מ ל). לשלב את שכבות אורגניים בתוך משפך מפריד ולשטוף אותם 2 x עם מי מלח (50 מ"ל).</li>
		<li>יבש הרבדים אורגני משולב מעל נטול מים נתרן גופרתי לשעה, ואז, להסיר את נתרן גופרתי על-ידי סינון הכבידה.</li>
		<li>להסיר את הממס על המאדה לחץ מופחת וכן ב 35 ° C.</li>
		<li>לאחר הסרת כל הממס, חלות המין pyrazolone בעת ביצוע סעיף 4.</li>
	</ol>
</li>
	<li>
הכנת Α-Arylidiene Pyrazolinones
	<ol>
<li>בוזקים את הבקבוק העגול-התחתון מיובש בתנור 100 מ ל תחת האווירה2 N pyrazolone (שווה ערך 1, 0.49 מול/ליטר), benzaldehyde (שווה ערך 1, 0.49 מול/ליטר), תחמוצת מגנזיום (0.5 g, 0.6 המקביל), ובר מערבבים מגנטי.</li>
		<li>להוסיף הבקבוקון התגובה, באמצעות מזרק של אטום, נטול מים acetonitrile (40 מ ל), ואז, לצייד את הבקבוק עם הקבל ריפלוקס. מחממים את הבקבוקון התגובה עד 120 ° C באמבט שמן תוך כדי ערבוב במשך 12 שעות.</li>
		<li>מעקב אחר התקדמות התגובה על ידי שכבה דקה כרומטוגרפיה (TLC), באמצעות נפט אתר: אתיל אצטט (2:1 [וי/v], השמירה מקדם Rf = 0.86 ולגובה) כמו eluent.</li>
		<li>לאחר אכילת pyrazolone מלאה, מגניב את הבקבוקון התגובה עד לטמפרטורת החדר. לסנן את תחמוצת מגנזיום דרך שקע Celite.</li>
		<li>להסיר את עודף acetonitrile באמצעות המאדה תחת לחץ מופחת ו- 35 ° C. לטהר את השאריות על ידי טור כרומטוגרפיה-סיליקה ג'ל eluting עם נפט אתר: אתיל אצטט (10:1 ל 8:1 [וי/v]) כדי לספק את המוצר הגולמי.</li>
		<li>הוספת המוצר גסה לתוך 100 מ ל Erlenmeyer את הבקבוק מצויד עם פס מגנטי stir, ולאחר מכן, להוסיף נפח מינימלי של 95% אתנול. הניחו את הבקבוק על פלטה חמה ולהביא אותו לרתיחה עדינה עד המוצק כולו פשוט התפרקה. לקחת את הבקבוק הכיריים, לצנן את זה לאט לאט בלי שום עצבנות. הערה: כאשר התערובת הוא מקורר לטמפרטורת החדר, pyrazolinone המקביל α-arylidiene נוצר כגבשושיות טהור.</li>
	</ol>
</li>
</ol>2. סינתזה של זן וγ α-imino-lactones
<ol><li>בוזקים את הבקבוק העגול-התחתון מיובש בתנור 100 מ ל תחת האווירה2 N מנות α-אמינו-γ-ביוטרולקטון (שווה ערך 1, 0.41 מול/ליטר), מגנזיום גופרתי (שווה ערך 1, 0.41 מול/ליטר), triethylamine (שווה ערך 1, 0.41 מול/ליטר), ובר מערבבים מגנטי.</li>
	<li>להוסיף מ 36 ל דיכלורומתאן נטול מים הבקבוקון התגובה, באמצעות מזרק של אטום. מערבבים את התגובה התערובת בטמפרטורת החדר במשך ה 1 הוסף המקביל thiophene-2-carbaldehyde (שווה ערך 1.1, 0.45 מול/ליטר) הפתרון ומערבבים במשך עוד 12 שעות.</li>
	<li>מעקב אחר התקדמות התגובה TLC, באמצעות נפט אתר: אתיל אצטט (4:1 [וי/v]) כמו eluent עד מלאה צריכת המין לקטון אירעה, ולאחר מכן, לסנן את התערובת התגובה, באמצעות נייר סינון עם גודל הנקבוביות של 30−50 μm.</li>
	<li>הוסף 5 מ ל מים יונים התערובת המתקבלת ולהפריד את השכבה אורגני מהשלב מימית. תמצית מימית שלב 2 x עם דיכלורומתאן (30 מ ל). לשלב את שכבות אורגניים בתוך משפך מפריד ולשטוף אותם 2 x עם מי מלח (50 מ"ל).</li>
	<li>יבש את השכבות אורגני משולב מעל נטול מים נתרן גופרתי עבור 1 h ולאחר מכן, הסר את נתרן גופרתי על ידי כוח המשיכה סינון. להסיר את הממס על המאדה לחץ מופחת וכן ב 35 ° C.</li>
	<li>לאחר הסרת כל הממס, חלות המין γ α-Imino-lactones בעת ביצוע סעיף 4.</li>
</ol>3. סינתזה של זרז bifunctional squaramide C519
הערה: לסינתזה של organocatalysts 5C, ראה איור 2.
<ol><li>
הכנת 3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (מתחם 1)
	<ol>
<li>בוזקים את הבקבוק העגול-התחתון מיובש בתנור 100 מ ל תחת האווירה2 N 3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (שווה ערך 1, 0.63 מול/ליטר), אנילין 3.5-bis (trifluoromethyl) (המקבילה 1.1, 0.69 מול/ליטר), 20 מ של מתנול, ובר מערבבים מגנטי.</li>
		<li>מערבבים את התערובת בטמפרטורת החדר במשך 48 שעות. היווצרות של התמיסה צהוב הוא אינדיקציה כי התגובה מתרחש.</li>
		<li>מסנן הפתרון התגובה דרך משפך מצויד עם נייר סינון, לשטוף המוצר מוצק 3 x עם מתנול (15 מ ל). יבש המוצק צהוב, vacuo בין לילה כדי לקנות את המוצרים הסופיים כמו מוצק צהוב.</li>
	</ol>
</li>
	<li>
סינתזה של זרז C5
	<ol>
<li>להוסיף 3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (שווה ערך 1; 1 מתחם, 0.2 מול/ליטר) ו- (S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine (שווה ערך 2; 1 מתחם, 0.2 מול/ליטר) ובר מגנטי מערבבים לתוך בקבוקון סיבוב המדרגה 25 מ ל תחת האווירה2 N.</li>
		<li>הוסף נטול מים דיכלורומתאן (5 מ"ל), באמצעות מזרק של אטום. מערבבים את התערובת בטמפרטורת החדר במשך 48 שעות.</li>
		<li>מעקב אחר התקדמות התגובה על ידי TLC, באמצעות dichloromethane:methanol (10:1 [וי/v], Rf = 0.49) כמו eluent. לאחר השלמת התגובה, לרכז את תערובת התגובה, באמצעות המאדה ב- 40 מעלות צלזיוס.</li>
		<li>לטהר את השאריות על ידי טור כרומטוגרפיה-סיליקה ג'ל eluting עם dichloromethane:methanol (20:1 [וי/v]) כדי לספק את המוצר הרצוי.</li>
	</ol>
</li>
</ol>4. אסימטרית סינתזה של תרכובות bispirocyclic
<ol><li>יבש בקבוקון סיבוב למטה תגובה 50 מ ל המכילה בר מערבבים מגנטי. להסיר את הבקבוקון מהתנור, לצנן את זה לטמפרטורת החדר על ידי נושף עליה עם גז אינרטי לפני השימוש.</li>
	<li>להוסיף הבקבוק העגול-התחתון 50 מ ל תחת האווירה2 N pyrazolinone α-arylidiene (1 mmol, שווה ערך 1, 0.1 מול/ליטר) וγ α-imino-lactones (1.2 mmol, 1.2 שוות-ערך, 0.12 מול/ליטר).</li>
	<li>הוסף סם אתיל נטול מים (10 מ"ל) הבקבוקון התגובה, באמצעות מזרק של אטום. לאחר מכן, להוסיף את organocatalyst המתאים (המקבילה 0.1, 0.01 מול/ליטר) הפתרון ומערבבים את תערובת התגובה ב- 40 מעלות צלזיוס.</li>
	<li>מעקב אחר התקדמות התגובה על ידי TLC, באמצעות נפט אתר: אתיל אצטט (4:1 [וי/v], Rf = 0.51) כמו eluent. הערה: המקומות של חומרים ומוצרים המוצא היו visualized באמצעות מנורת ידניים 254 ננומטר UV.</li>
	<li>עם השלמת התגובה, לרכז את תערובת התגובה, באמצעות המאדה ב- 40 מעלות צלזיוס.</li>
	<li>לטהר את השאריות על ידי טור כרומטוגרפיה-סיליקה ג'ל eluting עם נפט אתר: אתיל אצטט (4:1 [וי/v]) כדי לספק את המוצר הסופי.</li>
	<li>לאפיין את המוצר הסופי על ידי 1H וספקטרום C NMR 13, באמצעות ספקטרומטר NMR של 400 מגה-הרץ. לקבוע את הערכים ee של המוצר, באמצעות עמודה כיראלי.</li>
</ol>

<ol><li>Rios, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Enantioselective+methodologies+for+the+synthesis+of+spiro+compounds%5BTitle%5D)+AND+%22Chemical+Society+Reviews%22%5BJournal%5D)">Enantioselective methodologies for the synthesis of spiro compounds.</a> Chemical Society Reviews. 41 (3), 1060-1074 (2012).</li>
<li>Khan, R. K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis%2C+isolation%2C+characterization%2C+and+reactivity+of+high-energy+stereogenic-at-Ru+carbenes%3A+stereochemical+inversion+through+olefin+metathesis+and+other+pathways%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Synthesis, isolation, characterization, and reactivity of high-energy stereogenic-at-Ru carbenes: stereochemical inversion through olefin metathesis and other pathways.</a> Journal of the American Chemical Society. 134 (30), 12438-12441 (2012).</li>
<li>Wang, X., Han, Z., Wang, Z., Ding, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Catalytic+asymmetric+synthesis+of+aromatic+spiroketals+by+spinphox%2Firidium%28I%29-catalyzed+hydrogenation+and+spiroketalization+of+alpha%2Calpha%27-bis%282-hydroxyarylidene%29+ketones%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">Catalytic asymmetric synthesis of aromatic spiroketals by spinphox/iridium(I)-catalyzed hydrogenation and spiroketalization of alpha,alpha'-bis(2-hydroxyarylidene) ketones.</a> Angewandte Chemie International Edition. 51 (4), 936-940 (2012).</li>
<li>Kim, N., Sohn, M. J., Koshino, H., Kim, E. H., Kim, W. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Verrulactone+C+with+an+unprecedented+dispiro+skeleton%2C+a+new+inhibitor+of+Staphylococcus+aureus+enoyl-ACP+reductase%2C+from+Penicillium+verruculosum+F375%5BTitle%5D)+AND+%22Bioorganic+%26+Medicinal+Chemistry+Letters%22%5BJournal%5D)">Verrulactone C with an unprecedented dispiro skeleton, a new inhibitor of Staphylococcus aureus enoyl-ACP reductase, from Penicillium verruculosum F375.</a> Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (1), 83-86 (2014).</li>
<li>Mulholland, D. A., Schwikkard, S. L., Crouch, N. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+chemistry+and+biological+activity+of+the+Hyacinthaceae%5BTitle%5D)+AND+%22Natural+Product+Reports%22%5BJournal%5D)">The chemistry and biological activity of the Hyacinthaceae.</a> Natural Product Reports. 30 (9), 1165-1210 (2013).</li>
<li>Tan, B., Hernandez-Torres, G., Barbas, C. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Highly+efficient+hydrogen-bonding+catalysis+of+the+Diels-Alder+reaction+of+3-vinylindoles+and+methyleneindolinones+provides+carbazolespirooxindole+skeletons%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Highly efficient hydrogen-bonding catalysis of the Diels-Alder reaction of 3-vinylindoles and methyleneindolinones provides carbazolespirooxindole skeletons.</a> Journal of the American Chemical Society. 133 (32), 12354-12357 (2011).</li>
<li>Cayuelas, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Enantioselective+Synthesis+of+Polysubstituted+Spiro-nitroprolinates+Mediated+by+a+%28R%2CR%29-Me-DuPhos.AgF-Catalyzed+1%2C3-Dipolar+Cycloaddition%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Enantioselective Synthesis of Polysubstituted Spiro-nitroprolinates Mediated by a (R,R)-Me-DuPhos.AgF-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloaddition.</a> Organic Letters. 18 (12), 2926-2929 (2016).</li>
<li>Lacharity, J. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Total+Synthesis+of+Unsymmetrically+Oxidized+Nuphar+Thioalkaloids+via+Copper-Catalyzed+Thiolane+Assembly%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Total Synthesis of Unsymmetrically Oxidized Nuphar Thioalkaloids via Copper-Catalyzed Thiolane Assembly.</a> Journal of the American Chemical Society. 139 (38), 13272-13275 (2017).</li>
<li>Liu, K., Teng, H. L., Yao, L., Tao, H. Y., Wang, C. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Silver-catalyzed+enantioselective+desymmetrization%3A+facile+access+to+spirolactone-pyrrolidines+containing+a+spiro+quaternary+stereogenic+center%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Silver-catalyzed enantioselective desymmetrization: facile access to spirolactone-pyrrolidines containing a spiro quaternary stereogenic center.</a> Organic Letters. 15 (9), 2250-2253 (2013).</li>
<li>Zhu, G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Asymmetric+%5B3+%2B+2%5D+Cycloaddition+of+3-Amino+Oxindole-Based+Azomethine+Ylides+and+alpha%2Cbeta-Enones+with+Divergent+Diastereocontrol+on+the+Spiro%5Bpyrrolidine-oxindoles%5D%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Asymmetric [3 + 2] Cycloaddition of 3-Amino Oxindole-Based Azomethine Ylides and alpha,beta-Enones with Divergent Diastereocontrol on the Spiro[pyrrolidine-oxindoles].</a> Organic Letters. 19 (7), 1862-1865 (2017).</li>
<li>Sun, W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Organocatalytic+diastereo-+and+enantioselective+1%2C3-dipolar+cycloaddition+of+azlactones+and+methyleneindolinones%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">Organocatalytic diastereo- and enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition of azlactones and methyleneindolinones.</a> Angewandte Chemie International Edition. 52 (33), 8633-8637 (2013).</li>
<li>Grigg, R., Kilner, C., Sarker, M. A. B., Orgaz de la Cierva, C., Dondas, H. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((X%3DY%E2%80%93ZH+compounds+as+potential+1%2C3-dipoles.+Part+64%3A+Synthesis+of+highly+substituted+conformationally+restricted+and+spiro+nitropyrrolidines+via+Ag%28I%29+catalysed+azomethine+ylide+cycloadditions%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron%22%5BJournal%5D)">X=Y–ZH compounds as potential 1,3-dipoles. Part 64: Synthesis of highly substituted conformationally restricted and spiro nitropyrrolidines via Ag(I) catalysed azomethine ylide cycloadditions.</a> Tetrahedron. 64 (37), 8974-8991 (2008).</li>
<li>Liu, T. L., He, Z. L., Tao, H. Y., Wang, C. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Stereoselective+construction+of+spiro%28butyrolactonepyrrolidines%29+by+highly+efficient+copper%28I%29%2FTF-BiphamPhos-catalyzed+asymmetric+1%2C3-dipolar+cycloaddition%5BTitle%5D)+AND+%22Chemistry%22%5BJournal%5D)">Stereoselective construction of spiro(butyrolactonepyrrolidines) by highly efficient copper(I)/TF-BiphamPhos-catalyzed asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition.</a> Chemistry. 18 (26), 8042-8046 (2012).</li>
<li>Wang, L., Shi, X. M., Dong, W. P., Zhu, L. P., Wang, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Efficient+construction+of+highly+functionalized+spiro%5Bgamma-butyrolactone-pyrrolidin-3%2C3%27-oxindole%5D+tricyclic+skeletons+via+an+organocatalytic+1%2C3-dipolar+cycloaddition%5BTitle%5D)+AND+%22Chemical+Communications%22%5BJournal%5D)">Efficient construction of highly functionalized spiro[gamma-butyrolactone-pyrrolidin-3,3'-oxindole] tricyclic skeletons via an organocatalytic 1,3-dipolar cycloaddition.</a> Chemical Communications. 49 (33), 3458-3460 (2013).</li>
<li>Yetra, S. R., Mondal, S., Mukherjee, S., Gonnade, R. G., Biju, A. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Enantioselective+Synthesis+of+Spirocyclohexadienones+by+NHC-Catalyzed+Formal+%5B3%2B3%5D+Annulation+Reaction+of+Enals%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">Enantioselective Synthesis of Spirocyclohexadienones by NHC-Catalyzed Formal [3+3] Annulation Reaction of Enals.</a> Angewandte Chemie International Edition. 55 (1), 268-272 (2016).</li>
<li>Liu, J. Y., Zhao, J., Zhang, J. L., Xu, P. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Quaternary+Carbon+Center+Forming+Formal+%5B3+%2B+3%5D+Cycloaddition+Reaction+via+Bifunctional+Catalysis%3A+Asymmetric+Synthesis+of+Spirocyclohexene+Pyrazolones%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Quaternary Carbon Center Forming Formal [3 + 3] Cycloaddition Reaction via Bifunctional Catalysis: Asymmetric Synthesis of Spirocyclohexene Pyrazolones.</a> Organic Letters. 19 (7), 1846-1849 (2017).</li>
<li>Mondal, S., Mukherjee, S., Yetra, S. R., Gonnade, R. G., Biju, A. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Organocatalytic+Enantioselective+Vinylogous+Michael-Aldol+Cascade+for+the+Synthesis+of+Spirocyclic+Compounds%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael-Aldol Cascade for the Synthesis of Spirocyclic Compounds.</a> Organic Letters. 19 (16), 4367-4370 (2017).</li>
<li>Chen, N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Asymmetric+Synthesis+of+Bispiro%5B%CE%B3-butyrolactone-pyrrolidin-4%2C4%27-pyrazolone%5D+Scaffolds+Containing+Two+Quaternary+Spirocenters+via+an+Organocatalytic+1%2C3-Dipolar+Cycloaddition%5BTitle%5D)+AND+%22European+Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Asymmetric Synthesis of Bispiro[γ-butyrolactone-pyrrolidin-4,4'-pyrazolone] Scaffolds Containing Two Quaternary Spirocenters via an Organocatalytic 1,3-Dipolar Cycloaddition.</a> European Journal of Organic Chemistry. 2018 (23), 2939-2943 (2018).</li>
<li>Yang, W., Du, D. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Highly+enantioselective+Michael+addition+of+nitroalkanes+to+chalcones+using+chiral+squaramides+as+hydrogen+bonding+organocatalysts%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Highly enantioselective Michael addition of nitroalkanes to chalcones using chiral squaramides as hydrogen bonding organocatalysts.</a> Organic Letters. 12 (23), 5450-5453 (2010).</li>
</ol>

המחברים אין לחשוף.

הכנת bispiro [γ-ביוטרולקטון-pyrrolidin-4, 4'-pyrazolone] שלדים מוצלחת תלויה במספר גורמים.
השלב מפתח של תהליך cycloaddition אסימטרי בשלב אחד הוא הפעלת synergistical של α-arylidiene pyrazolinone 1a , אסתר imino מחזורית 2a מאת הזרז bifunctional squaramide. זה מושגת על ידי היווצרות של קשרי מימן מרובים הבין-מולקולרי בין זרז כתורם קשר מימן ותערובות התגובה שני. בהתאם, עם מעצורים הסטריים גדולים, C5, מתוך כל קשר מימן התורם bifunctional organocatalysts מוקרן, הציג את סט...

Spirocyclic כיראלי תרכובות שנמצאו שכיחה במוצרים טבעיים, ליגנדים כיראלי ואת מתחמי אורגנומתכתית הופיעו כמטרות סינתטי אטרקטיבי בשל מורכבותו המבנית שלהם פעילות ביולוגית1,2, 3. באופן ספציפי, פיגומים bispirocyclic, מוצעים על-ידי שלוש טבעות עם שני spirocenters נוקשה, הם subunits מבנית במוצרים טבעיים רבים עם פעילות ביולוגית חשובה4,5. כתוצאה מכך, הקמת מתחמים עם stereocontrolled, bispirocyclic טהור שטיחות שלדים משך תשומת לב רבה במהלך העשורים האחרונים. מספר רב של תרכובות spirocyclic ונגזרותיהם צריך להיות מסונתז בהצלחה באמצעות גישות אורגנומתכתית ואת הגישות organocatalytic, לדוגמה, cycloadditions האסימטריים כגון cycloadditions dipolar-1, 3 ותגובת דילס-אלדר תגובות6,7,8. לעומת זאת, מולקולות אלה הן בעיקר מבנים monospirocyclic, בעוד bispirocyclic מבנים הם פחות דיווחו על ומוגבלים הקמת מבוסס אינדול bispirocycles.
על מנת לקבל תרכובות bispirocyclic מבנית מגוונות יותר, צדדיות של cycloaddition synthons להקמת מרכזי spirocyclic אסימטרי כבר בחנו9,10,11. במיוחד עם bifunctional squaramide organocatalysts, azomethine ylide12,13,14, כגון וγ α-imino-lactones ו- dipolarophiles, כגון alkylidene pyrazolones15,16 ,17, מסוגלות לעבור cycloaddition 1, 3-dipolar פשוט לבנות שלדים bispirocyclic עם stereocenters מרובות, שהופך אותם synthons את spirocyclization המושלם (איור 1). לאחר אופטימיזציה של המבנה של organocatalyst ו ממס התגובה, תהליך cycloaddition זה מעניק ביעילות המוצר הרצוי עם תפוקה גבוהה של enantio מעולה - ו diastereoselectivity. יתר על כן, התגובה הזו תערוכות סובלנות מבנית גבוהה יחסית על טווח רחב של cycloaddition synthons עם קבוצות פונקציונליות מגוונת18. שיטה חדשה זו מספקת גישה יעיל למגוון רחב של חומרים דמויי סמים functionalized מאוד עם שני רבעוני spirocenters ויה cycloaddition organocatalytic פשוטים, זוהר אורות על הבקשה, מבנה מונחה גיוון סינתזה של המעמד הזה מסקרן של תרכובות.

<table><tbody><tr><td>אצטוניטריל, נטול מים, 99.9%</td> <td>אינוצ'ם (סין)</td> <td>A0080</td><td></td></tr><tr><td>&אלפא;-אמינו-&גמא;-בוטירולקטון הידרוברומיד, 98%</td> <td>אלפא Aesar</td><td>B23148</td><td></td></tr><tr><td>3,5-ביס(טריפלואורומתיל)אנילין, 98+%</td> <td>אדמאס</td><td>48611B</td><td></td></tr><tr><td>דיכלורומתאן, 99.5%</td> <td>גראגנט&nbsp;</td><td></td><td></td>G81014H</tr><tr><td>3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione, 98+%</td> <td>Leyan (סין)</td><td>1062550</td><td></td></tr><tr><td>אתנול, 99.5%</td><td>Greagent&nbsp;</td><td></td><td></td>G73537B</tr><tr><td>אתיל אצטט, 99.5%</td> <td>גראגנט&nbsp;</td><td></td><td></td>G23272L</tr><tr><td>אתיל אתר, נטול מים, 99.5%</td> <td>גראגנט</td><td>G69159B</td><td></td></tr><tr><td>אתיל 3-אוקסובוטנואט, 98%</td> <td>TCI</td><td>A0649</td><td></td></tr><tr><td>4-פלואורובנזלדהיד, 98%</td> <td>אינוצ'ם (סין)</td> <td>A24295</td><td></td></tr><tr><td>&nbsp; חומצה אצטית קרחון, 99.5%</td> <td>גראגנט&nbsp;</td><td></td><td></td>תחמוצת</tr><tr><td>מגנזיום G73562B, 99+%</td> <td>Alfa Aesar</td><td>44733</td><td></td></tr><tr><td>מגנזיום גופרתי, 98%</td> <td>גראגנט</td><td>G80872C</td><td></td></tr><tr><td>מתנול, 99.5%</td> <td>גראגנט</td><td>G75851A</td><td></td></tr><tr><td>אתר</td><td>נפט גראגנט&nbsp;</td><td></td><td></td>G84208D</tr><tr><td>פנילהידרזין, 98%</td> <td>אינוצ'ם (סין)</td><td>A57671</td><td></td></tr><tr><td>(S)-(6-מתוקסיקווינולין-4-יל)((1S,2R,4S,5R)-5-וינילקווינוקלידין-2-יל)מתאנאמין</td><td>DAICEL קבוצה</td><td>111240</td><td></td></tr><tr><td>נתרן גופרתי, נטול מים,99%</td> <td>גראגנט</td><td>G82667A</td><td></td></tr><tr><td>תיופן-2-קרבלדהיד, 98%</td> <td>J & K scientific (סין)</td><td>124605</td><td></td></tr><tr><td>טריאתילאמין, 99%</td> <td>J & k מדעי (סין)</td><td>432915</td><td></td></tr></tbody></table>

יעיל הקמת פיגומים, כמו סמים bispirocyclic דרך organocatalytic cycloadditions של α-imino וγ-lactones ו- alkylidene pyrazolones

Efficient Construction of Drug-like Bispirocyclic Scaffolds Via Organocatalytic Cycloadditions of &#945;-Imino &#947;-Lactones and Alkylidene Pyrazolones

פיגומים Bispirocyclic הם אחד subunits מבנית חשוב במוצרים טבעיים רבים כי התערוכה מגוונת ומושכת פעילויות ביולוגיות. לאחרונה פיתחנו אסטרטגיית organocatalytic יעיל, אשר מספקת גישה נתיישב למגוון של שלדים מועשר enantiomerically bispiro [γ-ביוטרולקטון-pyrrolidin-4, 4'-pyrazolone]. בנייר זה, נדגים פרוטוקול מפורט עבור סינתזה אסימטרית של סם דמוי bispirocyclic תרכובות עם שני מרכזים פחמן spirocyclic ויה לתגובה 1, 3-dipolar cycloaddition organocatyltic. Spirocyclization synthons α-imino וγ-lactones ו- alkylidene pyrazolones מוכנים קודם, אשר נחשפים אז לתגובה cycloaddition בנוכחות organocatalyst bifunctional squaramide כדי לממן את bispirocycles הרצוי של התשואות גבוהות, stereoselectivities מעולה. ביצועים גבוהים כיראלי כרומטוגרפיה נוזלית (HPLC) מתבצעת כדי לקבוע את טוהר המוצרים enantiomeric, הערך d.r. נבדק ע י תהודה מגנטית גרעינית פרוטון (1H NMR). התצורה המוחלטת של המוצר מוקצה על-פי ניתוח לחקר הגבישים רנטגן. אסטרטגיה סינתטי זו מאפשרת למדענים להכין מגוון של פיגומים bispirocyclic תפוקה גבוהה, diastereo מעולה - ואת enantioselectivities.

קשר מימן שונים התורמים organocatalysts bifunctional נבחנו בנוכחות organocatalysts ב דיכלורומתאן (DCM) 25 ° c (טבלה 1). התהליך סינתטי נציג של organocatalysts מוצג באיור1. הקרנת הסרט שונה organocatalysts (טבלה 1, ערכים 1-6) גרמו C5 עם סטריאוסלקטיביות מעולה (94% ee, &gt; היפיפייה 20:1, כניסה 5), את התשואה הטובה ביותר (85% תשואה). אופטימיזציה נוספת של ממיסים (טבלה 1, ערכי 7-11) הציע Et2O היה עדיף בתהלי...

Enantiomerically מועשר bispiro [γ-ביוטרולקטון-pyrrolidin-4, 4'-pyrazolone] שלדים הם בצורה א-סימטרית מסונתז דרך תגובה 1, 3-dipolar cycloaddition organocatalytic פשוטה.

יעיל הקמת פיגומים, כמו סמים Bispirocyclic דרך Organocatalytic Cycloadditions של α-Imino וγ-Lactones ו- Alkylidene Pyrazolones

Bispirocyclic scaffolds are one of the important structural subunits in many natural products that exhibit diverse and attractive biological activities. ...

זה אחד, שלושה מחזור דו קוטבי מספק גישה קלה תרכובות bispirocyclic פונקציונלי מאוד. תרכובות כאלה מכילות פיגומים חשובים שנמצאו במוצרים טבעיים רבים המציגים פעילויות ביולוגיות חשובות. אנחנו יכולים ליישם את זה מחזור organocatalytic להכין או לדחוס פיגומים bispirocyclic המכיל שני מרכזי ספירלה כיראליים רק צעד אחד.תגובה זו מונעת תשואות גבוהות וסטריאו-סטריאוטיביות מעולה. זה קריטי כדי להבטיח כי כל ריאגנטים וממסים יבשים לפני תחילת התגובה. כמו כן, התגובה cycloaddition צריך להתבצע תחת ארגון או אווירה חנקן.הדגמת ההליך תהיה יאפינג צ'אנג, סטודנטית לתואר שני מהמעבדה שלי. כדי להכין את pyrazolone להוסיף 45 מיליליטר של חומצה אצטית קרחונית לבקבוק תחתון עגול 250 מיליליטר המכיל בר ערבוב מגנטי. מערבבים את הפתרון בטמפרטורת החדר תוך הוספת שווה ערך אחד כל אחד הידראזין ואתיל acetoacetate.לאחר מכן, לצייד את הבקבוק עם מעבת רפלוקס. מחממים את בקבוק התגובה ל 120 מעלות צלזיוס באמבט שמן, תוך ערבוב, במשך שלוש שעות. לאחר קירור הבקבוק לטמפרטורת הסביבה להסיר את בר ערבוב מגנטי, באמצעות בר ערבוב רטריבר.לרכז את תערובת התגובה באמצעות אידוי סיבובי ב 60 מעלות צלזיוס. לאחר מכן, להוסיף 20 מיליליטר של מים deionized לבקבוק התגובה ולהעביר את הפתרון משפך הפרדה. מוציאים את השכבה הממיקה שלוש פעמים עם 30 מיליליטר של אתיל אצטט.מערבבים את השכבות האורגניות במשפך המפריד, ושוטפים אותן פעמיים עם 50 מיליליטר מלח. יבש את השכבות האורגניות המשולבות על נתרן גופרתי נטול מים למשך שעה. לאחר מכן, להסיר את נתרן גופרתי על ידי סינון הכבידה.הסר את הממס על אידוי סיבובי, תחת לחץ מופחת ב 35 מעלות צלזיוס כדי לבודד את pyrazolone. כדי להכין את pyrazolinone אלפא-arylidiene, להוסיף שווה ערך אחד של pyrazolone, שווה ערך אחד של benzaldehyde, 0.6 שווה ערך של תחמוצת מגנזיום בר ערבוב מגנטי לבקבוק 100 מיליליטר מיובשים עגולים תחת תחתית תחת אווירה חנקן. באמצעות מזרק אטום, להוסיף 40 מיליליטר של אצטוניטריל נטול מים לצייד את בקבוק התגובה עם מעבה ריפלוקס.מחממים את בקבוק התגובה ל 120 מעלות צלזיוס באמבט שמן תוך ערבוב במשך 12 שעות. לפקח על התקדמות התגובה על ידי כרומטוגרפיה שכבה דקה, או TLC, באמצעות תערובת של שניים לאחד של אתר נפט ואתיל אצטט כמו eluent. לאחר הצריכה המלאה של pyrazolone, לקרר את בקבוק התגובה לטמפרטורת החדר.לאחר מכן, לסנן את תחמוצת מגנזיום באמצעות תקע celite. הסר את עודף אצטוניטריל באמצעות אידוי סיבובי תחת לחץ מופחת ב 35 מעלות צלזיוס. לטהר את השאריות על ידי כרומטוגרפיה טור ג'ל סיליקה.eluting עם אתר נפט ואתיל אצטט כדי להרשות לעצמם את המוצר הגולמי. מוסיפים את המוצר הגולמי לבקבוק ארלנפייר 100 מיליליטר, מצוידים בפס ערבוב מגנטי ומוסיפים נפח מינימלי של 95 אחוז אתנול. מניחים את הבקבוק על צלחת חמה ומביאים אותו לרתיחה עדינה עם ערבוב עד מוצק כולו הוא פשוט מומס.לאחר מכן, להסיר את הבקבוק מהצלחת החמה ו לקרר אותו לאט ללא כל תסיסה כדי ליצור את המוצר אלפא-arylidiene כמו גבישים טהורים. כדי להכין את אלפא-אימינו גמא-לקטון, להוסיף שווה ערך אחד כל אחד אלפא-אימינו-גמא-butyrolactone הידרוברומיד, מגנזיום גופרתי, טריאתילאמין, ו בר ערבוב מגנטי לבקבוק תחתון עגול מיובש בתנור 100 מיליליטר תחת אטמוספרת חנקן. באמצעות מזרק אטום, מוסיפים 36 מיליליטר של דיכלורומתאן נטול מים לבקבוק התגובה ומערבבים את תערובת התגובה בטמפרטורת החדר במשך שעה.לאחר מכן, להוסיף 1.1 שווה ערך של thiophene הרצוי-two-פורמלדהיד לפתרון ומערבבים עוד 12 שעות. לפקח על התקדמות התגובה על ידי TLC באמצעות תערובת של ארבעה לאחד של אתר נפט ואתיל אצטט כמו eluent עד צריכה מלאה של מיני לקטון התרחשה. לאחר מכן, לסנן את התגובה באמצעות נייר מסנן עם גודל לשפוך של 30 עד 50 מיקרון.לאחר מכן, מוסיפים חמישה מיליליטר של מים deionized לתערובת וכתוצאה מכך להפריד את השכבה האורגנית מן השלב הממיקי. מוציאים את השלב הממימי פעמיים עם 30 מיליליטר של דיכלורומטן. מערבבים את השכבות האורגניות במשפך המפריד ושוטפים אותן פעמיים עם 50 מיליליטר מלח.יבש את השכבות האורגניות המשולבות על נתרן גופרתי נטול מים למשך שעה. הסר את נתרן גופרתי על ידי סינון הכבידה. לאחר מכן, להסיר את הממס על אידוי סיבובי תחת לחץ מופחת ב 35 מעלות צלזיוס.הוסף שווה ערך אחד של אלפא-arylidiene pyrazolinone 1.2 שווה ערך אלפא-אימינו-גמא-לקטון בר מגנטי לבקבוק מיובש בתנור 15 מיליליטר עגול תחת תחתית תחת אווירת חנקן. באמצעות מזרק אטום להוסיף 10 מיליליטר של אתר אתיל נטול מים לבקבוק התגובה. לאחר מכן מוסיפים 0.1 שווה ערך של זרז squaramide דו תכליתי לפתרון ומערבבים את תערובת התגובה ב 40 מעלות צלזיוס.לפקח על התקדמות התגובה על ידי TLC. באמצעות תערובת של ארבעה לאחד של אתר נפט ואתיל אצטט כמו eluent. לאחר השלמת התגובה, לרכז את התערובת באמצעות אידוי סיבובי ב 40 מעלות צלזיוס.טהור את השאריות על ידי כרומטוגרפיה טור ג'ל סיליקה eluting עם תערובת של ארבעה לאחד של אתר נפט ואתיל אצטט כדי להרשות לעצמם את המוצר הסופי. איפיין את המוצר הסופי על ידי ספקטרום NMR פרוטון ופחמן באמצעות ספקטרומטר NMR 400 מגה הרץ. קבע את העודף האנטיומרי של המוצר באמצעות עמודת HPLC כיראלית.התהליך הסינתטי הייצוגי של זרז squaramide דו-תכליתי מוצג כאן. ההקרנה של אורגנו-זרזים שונים הביאה ל- C5 עם סטריאו-סבחריות מעולה, והתשואה הגבוהה ביותר. אופטימיזציה נוספת של הממס הציע כי אתיל אתר היה עדיף בתהליך סינתטי זה.מגוון של תת-תחומים של שני סינתוני ספירוציקליזציה עם קבוצות פונקציונליות שונות נבדקו בהצלחה באמצעות תנאי תגובת הדגם האופטימיים, מה שמעניק את הביספירוציקלים הרצויים בתשואות טובות עד מצוינות ובסטריאו-סקלקטיביות. המבנה של מוצרים ביספירוציליים אושר על ידי ספקטרוסקופיית פרוטון ופחמן NMR. נציג HPLC כרומטוגרמות יש תרכובת racemic ו chiral 3E מוצגים כאן.קריסטלוגרפיה רנטגן של תרכובת 3E חשף את התצורה המוחלטת כמו 5S, 6R, 7R, 13R. מבנה הגביש היחיד של 3E מוצג כאן. ודא שכל ריאגנטים וממסים יבשים לפני תחילת התגובה.כמו כן, התגובה צריכה להתבצע באווירה ארגון או חנקן. עם ייצור דו-מיני דמוי תרופה זה כאן, אנו יכולים לחקור את הפעילות הביולוגית שלהם על מנת לחקור את ההשפעה הפוטנציאלית שלהם על רמות החלבון והתאיים והיישומים שלהם בגילוי סמים. עם טקטיקות חדשות, החוקרים מסוגלים לחקור את הפונקציות הביולוגיות האפשריות של תרכובות ביספירוציליות אלה, השפעותיהם על פעילויות פרוטאומיות ותאיות ומנגנוני מליטה צולבת.

efficient-construction-drug-like-bispirocyclic-scaffolds-via

Research

JoVE Journal

Chemistry

כימיה

נציג בצרות לסינתזה של N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamides, הבאים ההמרה ל נגזרות phthalan ו פנתילאמין מוצגים בפירוט.

הכנת N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamides N- tosyl-1,2,3-triazoles, הבאים ההמרה ל שהוחלפו Phthalans ו- Phenethylamines

Bicyclic aziridinium יונים כגון תוזילאט heptane ב 1-azoniabicyclo [4.1.0] נוצרו מ- 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] aziridine, אשר היה מנוצל עבור הכנת piperidines שהוחלפו, azepanes דרך regio - ו stereospecific טבעת-הרחבה עם נוקלאופילים עם שונים. פרוטוקול יעילים ביותר זה מותר לנו להכין azaheterocycles מגוונים כולל מוצרים טבעיים כגון fagomine, febrifugine אנלוגי ו- balanol.

הכנת יציב Aziridinium Bicyclic יונים, פתיחת הטבעת שלהם לסינתזה של Azaheterocycles

כאן אנו מציגים פרוטוקול להפגין שיטה יעילה לסינתזה של spirocyclic heterocycles. תהליך חמישה צעדים מנצל מוצק-שלב הסינתזה והתחדשות מייקל מקשר אסטרטגיות. בדרך כלל קשה לסנתז, נציג שיטת הסינתזה של מולקולות spirocyclic אחרת נגיש גישות מודרניות אחרות הניתנות להתאמה אישית.

מוצק-שלב הסינתזה של Oximes Spirocyclic [4.4]

פרוטוקול פשוט ומעשי לתוספת יעילה המשלים של הפונקציונליזציה מונואורגנוספאבץ לβ מחזורי, לספק פחמן בלתי רווי לרהט את כל מרכזי הפחם הרביעון פותחה.

סינתזה יעילה של מרכזי הפחמן הדו הדו באמצעות התוספת המשלים של מונואורגאורומטוזיס

הליכים ניסיוניים מייצגים לתוספת של אמין נוקלאופילים לטריקרבוניל (טרופון) ולאחר הדרומטוזיס של התסביכים המתקבלים מוצגים בפרוטרוט.

הכנת 6-האמילוציהועד 2, 4-דיין-1-הנגזרים באמצעות טריקרבוניל (טרופון) ברזל

מסלולים חדשים לסינתזה של בחנקן המכיל הטרופיברוקלס ניצול cercoספורין כמו פוטוזרז מתכת חינם פותחו.

צרקוספורין-פוטוזרז [4 + 1]-ו [4 + 2]-אוספים שנתיים של האזובחות בתנאים מתונים

כאן אנו מתארים בדיקה ביולוגית באמצעות 3-(4′,5′-דימתילתיאזול-2′-yl)-2,5- דיפנילטטרזוליום ברומיד (MTT) כדי לבחון אוקסימים ספירוציקליים שסונתזו בעבר.

סינתזה הטרוציקלית ספירוציקלית פונקציונלית ובדיקת ציטוטוקסיות

במחקר זה אנו מכינים את שני האננטיומרים של אזירידין-2-קרבוקסילאט, המשמשים בסינתזה האסימטרית של אלקלואידים, כולל ביאממיד B ו-D, ו-(-)-אפיאלו-איזומוסקרין.

הכנת אזירידינים לא פעילים של אננטיופור וסינתזה של ביאמאמיד B, D ואפיאלו-איזומוסקרין

ביסאזירידינים רציפים המכילים אזירידינים לא מופעלים ומופעלים סונתזו על ידי אזירידינציות אורגנוקטליטיות אסימטריות ולאחר מכן היו נתונים לתגובות כימוסלקטיביות של פתיחת טבעת בתנאים חומציים או בסיסיים. טבעת האזירידין הלא מופעלת נפתחת עם פחות נוקלאופילים תגובתיים בתנאים חומציים, ואילו טבעת האזירידין המופעלת נפתחת עם נוקלאופילים תגובתיים יותר בתנאים בסיסיים.

הכנת ביסאזירידינים רציפים לתגובות פתיחת טבעת רגיוזלקטיביות

פרוטוקול זה מציג את הסינתזה של פפטידים מחזוריים באמצעות ביסלקילציה בין ציסטאין למתיונין ואת תגובת תיול-ין המופעלת על ידי מרכז פרופרגיל סולפוניום.

בניית פפטידים מחזוריים באמצעות מרכז סולפוניום על קשירה

הפרוטוקול הנוכחי מתאר שיטה קטליטית מפורטת המניבה נגזרת בורילטית ייחודית של איבופרופן.

סינתזה של נגזרת איבופרופן Borylated באמצעות צימוד צולב סוזוקי ותגובות בורקרבוקסילציה אלקנית

למד סינתזה אורגנוקטליטית של תרכובות ביספירוציקליות בעלות שני מרכזים כירליים מתוך α-imino γ-lactones ו-alkylidene pyrazolones. השיטה מספקת תשואות גבוהות וסטריאוסלקטיביות מצוינת ליישומים בכימיה תרופתית.

יעיל הקמת פיגומים, כמו סמים Bispirocyclic דרך Organocatalytic Cycloadditions של α-Imino וγ-Lactones ו- Alkylidene Pyrazolones

גלה סרטונים נוספים