יעיל הקמת פיגומים, כמו סמים Bispirocyclic דרך Organocatalytic Cycloadditions של α-Imino וγ-Lactones ו- Alkylidene Pyrazolones

זה אחד, שלושה מחזור דו קוטבי מספק גישה קלה תרכובות bispirocyclic פונקציונלי מאוד. תרכובות כאלה מכילות פיגומים חשובים שנמצאו במוצרים טבעיים רבים המציגים פעילויות ביולוגיות חשובות. אנחנו יכולים ליישם את זה מחזור organocatalytic להכין או לדחוס פיגומים bispirocyclic המכיל שני מרכזי ספירלה כיראליים רק צעד אחד.

תגובה זו מונעת תשואות גבוהות וסטריאו-סטריאוטיביות מעולה. זה קריטי כדי להבטיח כי כל ריאגנטים וממסים יבשים לפני תחילת התגובה. כמו כן, התגובה cycloaddition צריך להתבצע תחת ארגון או אווירה חנקן.

הדגמת ההליך תהיה יאפינג צ'אנג, סטודנטית לתואר שני מהמעבדה שלי. כדי להכין את pyrazolone להוסיף 45 מיליליטר של חומצה אצטית קרחונית לבקבוק תחתון עגול 250 מיליליטר המכיל בר ערבוב מגנטי. מערבבים את הפתרון בטמפרטורת החדר תוך הוספת שווה ערך אחד כל אחד הידראזין ואתיל acetoacetate.

לאחר מכן, לצייד את הבקבוק עם מעבת רפלוקס. מחממים את בקבוק התגובה ל 120 מעלות צלזיוס באמבט שמן, תוך ערבוב, במשך שלוש שעות. לאחר קירור הבקבוק לטמפרטורת הסביבה להסיר את בר ערבוב מגנטי, באמצעות בר ערבוב רטריבר.

לרכז את תערובת התגובה באמצעות אידוי סיבובי ב 60 מעלות צלזיוס. לאחר מכן, להוסיף 20 מיליליטר של מים deionized לבקבוק התגובה ולהעביר את הפתרון משפך הפרדה. מוציאים את השכבה הממיקה שלוש פעמים עם 30 מיליליטר של אתיל אצטט.

מערבבים את השכבות האורגניות במשפך המפריד, ושוטפים אותן פעמיים עם 50 מיליליטר מלח. יבש את השכבות האורגניות המשולבות על נתרן גופרתי נטול מים למשך שעה. לאחר מכן, להסיר את נתרן גופרתי על ידי סינון הכבידה.

הסר את הממס על אידוי סיבובי, תחת לחץ מופחת ב 35 מעלות צלזיוס כדי לבודד את pyrazolone. כדי להכין את pyrazolinone אלפא-arylidiene, להוסיף שווה ערך אחד של pyrazolone, שווה ערך אחד של benzaldehyde, 0.6 שווה ערך של תחמוצת מגנזיום בר ערבוב מגנטי לבקבוק 100 מיליליטר מיובשים עגולים תחת תחתית תחת אווירה חנקן. באמצעות מזרק אטום, להוסיף 40 מיליליטר של אצטוניטריל נטול מים לצייד את בקבוק התגובה עם מעבה ריפלוקס.

מחממים את בקבוק התגובה ל 120 מעלות צלזיוס באמבט שמן תוך ערבוב במשך 12 שעות. לפקח על התקדמות התגובה על ידי כרומטוגרפיה שכבה דקה, או TLC, באמצעות תערובת של שניים לאחד של אתר נפט ואתיל אצטט כמו eluent. לאחר הצריכה המלאה של pyrazolone, לקרר את בקבוק התגובה לטמפרטורת החדר.

לאחר מכן, לסנן את תחמוצת מגנזיום באמצעות תקע celite. הסר את עודף אצטוניטריל באמצעות אידוי סיבובי תחת לחץ מופחת ב 35 מעלות צלזיוס. לטהר את השאריות על ידי כרומטוגרפיה טור ג'ל סיליקה.

eluting עם אתר נפט ואתיל אצטט כדי להרשות לעצמם את המוצר הגולמי. מוסיפים את המוצר הגולמי לבקבוק ארלנפייר 100 מיליליטר, מצוידים בפס ערבוב מגנטי ומוסיפים נפח מינימלי של 95 אחוז אתנול. מניחים את הבקבוק על צלחת חמה ומביאים אותו לרתיחה עדינה עם ערבוב עד מוצק כולו הוא פשוט מומס.

לאחר מכן, להסיר את הבקבוק מהצלחת החמה ו לקרר אותו לאט ללא כל תסיסה כדי ליצור את המוצר אלפא-arylidiene כמו גבישים טהורים. כדי להכין את אלפא-אימינו גמא-לקטון, להוסיף שווה ערך אחד כל אחד אלפא-אימינו-גמא-butyrolactone הידרוברומיד, מגנזיום גופרתי, טריאתילאמין, ו בר ערבוב מגנטי לבקבוק תחתון עגול מיובש בתנור 100 מיליליטר תחת אטמוספרת חנקן. באמצעות מזרק אטום, מוסיפים 36 מיליליטר של דיכלורומתאן נטול מים לבקבוק התגובה ומערבבים את תערובת התגובה בטמפרטורת החדר במשך שעה.

לאחר מכן, להוסיף 1.1 שווה ערך של thiophene הרצוי-two-פורמלדהיד לפתרון ומערבבים עוד 12 שעות. לפקח על התקדמות התגובה על ידי TLC באמצעות תערובת של ארבעה לאחד של אתר נפט ואתיל אצטט כמו eluent עד צריכה מלאה של מיני לקטון התרחשה. לאחר מכן, לסנן את התגובה באמצעות נייר מסנן עם גודל לשפוך של 30 עד 50 מיקרון.

לאחר מכן, מוסיפים חמישה מיליליטר של מים deionized לתערובת וכתוצאה מכך להפריד את השכבה האורגנית מן השלב הממיקי. מוציאים את השלב הממימי פעמיים עם 30 מיליליטר של דיכלורומטן. מערבבים את השכבות האורגניות במשפך המפריד ושוטפים אותן פעמיים עם 50 מיליליטר מלח.

יבש את השכבות האורגניות המשולבות על נתרן גופרתי נטול מים למשך שעה. הסר את נתרן גופרתי על ידי סינון הכבידה. לאחר מכן, להסיר את הממס על אידוי סיבובי תחת לחץ מופחת ב 35 מעלות צלזיוס.

הוסף שווה ערך אחד של אלפא-arylidiene pyrazolinone 1.2 שווה ערך אלפא-אימינו-גמא-לקטון בר מגנטי לבקבוק מיובש בתנור 15 מיליליטר עגול תחת תחתית תחת אווירת חנקן. באמצעות מזרק אטום להוסיף 10 מיליליטר של אתר אתיל נטול מים לבקבוק התגובה. לאחר מכן מוסיפים 0.1 שווה ערך של זרז squaramide דו תכליתי לפתרון ומערבבים את תערובת התגובה ב 40 מעלות צלזיוס.

לפקח על התקדמות התגובה על ידי TLC. באמצעות תערובת של ארבעה לאחד של אתר נפט ואתיל אצטט כמו eluent. לאחר השלמת התגובה, לרכז את התערובת באמצעות אידוי סיבובי ב 40 מעלות צלזיוס.

טהור את השאריות על ידי כרומטוגרפיה טור ג'ל סיליקה eluting עם תערובת של ארבעה לאחד של אתר נפט ואתיל אצטט כדי להרשות לעצמם את המוצר הסופי. איפיין את המוצר הסופי על ידי ספקטרום NMR פרוטון ופחמן באמצעות ספקטרומטר NMR 400 מגה הרץ. קבע את העודף האנטיומרי של המוצר באמצעות עמודת HPLC כיראלית.

התהליך הסינתטי הייצוגי של זרז squaramide דו-תכליתי מוצג כאן. ההקרנה של אורגנו-זרזים שונים הביאה ל- C5 עם סטריאו-סבחריות מעולה, והתשואה הגבוהה ביותר. אופטימיזציה נוספת של הממס הציע כי אתיל אתר היה עדיף בתהליך סינתטי זה.

מגוון של תת-תחומים של שני סינתוני ספירוציקליזציה עם קבוצות פונקציונליות שונות נבדקו בהצלחה באמצעות תנאי תגובת הדגם האופטימיים, מה שמעניק את הביספירוציקלים הרצויים בתשואות טובות עד מצוינות ובסטריאו-סקלקטיביות. המבנה של מוצרים ביספירוציליים אושר על ידי ספקטרוסקופיית פרוטון ופחמן NMR. נציג HPLC כרומטוגרמות יש תרכובת racemic ו chiral 3E מוצגים כאן.

קריסטלוגרפיה רנטגן של תרכובת 3E חשף את התצורה המוחלטת כמו 5S, 6R, 7R, 13R. מבנה הגביש היחיד של 3E מוצג כאן. ודא שכל ריאגנטים וממסים יבשים לפני תחילת התגובה.

כמו כן, התגובה צריכה להתבצע באווירה ארגון או חנקן. עם ייצור דו-מיני דמוי תרופה זה כאן, אנו יכולים לחקור את הפעילות הביולוגית שלהם על מנת לחקור את ההשפעה הפוטנציאלית שלהם על רמות החלבון והתאיים והיישומים שלהם בגילוי סמים. עם טקטיקות חדשות, החוקרים מסוגלים לחקור את הפונקציות הביולוגיות האפשריות של תרכובות ביספירוציליות אלה, השפעותיהם על פעילויות פרוטאומיות ותאיות ומנגנוני מליטה צולבת.