קביעת מודל נומוגרמה רגרסיה סיכון מתחרה עבור נתוני הישרדות
23 באוקטובר 2020
מוצג כאן הוא פרוטוקול לבנות nomograms המבוסס על מודל רגרסיה מפגעים פרופורציונליים קוקס מודל רגרסיה סיכון מתחרה. השיטה המתחרה היא שיטה רציונלית יותר ליישם כאשר אירועים מתחרים נוכחים בניתוח ההישרדות.
זהו הפרוטוקול להתמודדות עם המענקים הרגילים המבוססים על מודל רגרסיה של סיכון מתחרה שהוא שיטה רציונלית יותר ליישם כאשר האירועים המתחרים כגון תאונות הדרכים מועברים בניתוח ההישרדות. אנשים שחוו את האירועים המתחרים שלנו לעתים קרובות מזכירים את הסיכונים, כמו הסיכונים המתחרים הם בדרך כלל לא עצמאיים. המענק הנורמלי המתחרה מתאים יותר להעריך את ההסתברות לבדיקת אירועים עבור אנשים בניתוח.
לאחר התקנת חבילות RMS ו- R סיכון מתחרה, לטעון אותם ולייבא את נתוני הקוהורטה כדי להקים את מודל רגרסיה סכנות פרופורציונלי קוקס, להתאים את המודל לנתונים באמצעות הפונקציה CPH ואז לפתח נומוגרם רגרסיה קוקס, לוקח את שיעור ההישרדות החזוי שנתיים כדוגמה. השתמש בחבילת המטה ב- R כדי לחשב את ניקוד הסיכון ולצייר התוויית יער. לאחר התקנה וטעינה של חבילות R, השג את ציון הסיכון הקבוצתי או GRS וחלק את הקבוצה לשלוש קבוצות משנה.
לאחר מכן צייר את התוויית היער, קבלת מרווח היכולת הנמוך יותר של יחס הסיכון ומרווח בר-סמך עליון עם הפונקציה CRR. כדי לבסס את מודל רגרסיה סיכון מתחרה, להתחיל על ידי הצבת משתנים פרוגנוסטיים לתוך מטריצה. השתמש בפונקציה Cbind כדי לשרשור את המשתנים לפי עמודות ולהתאים אותם למודל.
לאחר מכן השתמש בפונקציה nomogram כדי לבנות קוקס נום. קבל את פונקציית האירועים המצטברים הבסיסית, או CIF, והחלף את נקודת הביתא וה- X של מודל רגרסיה של סיכון מתחרה. החלף את נקודת ה- X הכוללת בסליל X ולאחר מכן חשב את הציון X והתוות את הנומוגרם.
ניתן לחשב את המשוואה עבור ניקוד X וקשרי מסילה X בהתאם לייחוס המהותי של המודל המתחרה. CIF אפס פירושו CIF בסיסי, המחושב על-ידי פונקציית CRR חזויה. בקבוצה לדוגמה נכללו בניתוח 8, 550 חולים זכאים ותקופת המעקב החציונית הייתה 88 חודשים.
המקרים המצטברים של מוות בגידולים וללא מוות בגידול ואירועים מתחרים היו בשיטת קפלן-מאייר, ותפקוד רגרסיה של סיכון מתחרה, בהתאמה. סכום המקרים המצטברים של מוות בגידול וללא מוות בגידול, המחושב בשיטת קפלן-מאייר, היה גבוה מסכום האומדנים של כל סיבות המוות, שהיה שווה לתקריות המצטברות של מוות ספציפי לסרטן בעת שימוש בשיטה מתחרה. נומוגרם נבנה באמצעות מודל הרגרסיה היחסית של קוקס המבוסס על גורמים משמעותיים, שכללו מצב משפחתי, גזע, סוג היסטולוגי, כיתה מובחנת, סיווג T וסיווג N.
נומוגרם נבנה גם באמצעות מודל רגרסיה סיכון מתחרה. בהתבסס על ציון הסיכון, הקבוצה סווגה לשלוש קבוצות משנה: סיכון נמוך, סיכון בינוני וסיכון גבוה. חלקת היער שימשה כדי להציג בבירור את האינטראקציה בין ציון הסיכון הקבוצתי לבין הגורם הספציפי.
כאשר בוחנים את הגיל, רק קבוצת הסיכון הנמוכה הראתה פרוגנוזה גרועה יותר עבור נשים צעירות יותר, מה שמצביע על כך שהגיל הצעיר עשוי לשמש כגורם מגן של פרוגנוזה בקבוצות בסיכון בינוני וגוה. בעת ניסיון פרוטוקול זה חשוב להבין באופן מלא את מודלי ההישרדות השונים בניתוח האירועים של 10 עד האירועים וההדרכת של הכלים מטופלים כראוי עבור הדרכה מותאמת אישית. ביצועי המודל מוערכים במונחים של אפליה וביצועי הקצבה קליבר.
בעקבות הליך זה, עקומת הכיול והם אותם פערים יכולים להיות ביצועים כדי לאמת את היעילות של המענק הרגיל המתחרה.
צפו בתמליל המלא וקבלו גישה לאלפי סרטונים מדעיים
סקירה כללית
פרוטוקול זה מפרט את בניית נומוגרמות באמצעות מודל רגרסיית סיכונים פרופורציונליים של Cox ומודל רגרסיית סיכונים מתחרים. שיטת הסיכונים המתחרים שימושית במיוחד בעת ניתוח נתוני הישרדות עם אירועים מתחרים.
מרכיבי מפתח של המחקר
תחום המדע
- ניתוח הישרדות
- מידול סטטיסטי
- סיכונים מתחרים
רקע
- אירועים מתחרים עשויים להשפיע על תוצאות הישרדות.
- שיטות מסורתיות עשויות שלא להתייחס באופן הולם לסיכונים מתחרים אלו.
- מודל הסיכונים הפרופורציונליים של קוקס הוא גישה סטנדרטית בניתוח הישרדות.
- נומוגרמות מספקות ייצוג חזותי של תחזיות סיכון.
מטרת המחקר
- פיתוח פרוטוקול ליצירת נומוגרמות המבוססות על ניתוח הישרדות.
- הדגמת היישום של מודלים של רגרסיה לסיכונים מתחרים.
- שיפור הערכת הסבירויות להישרדות בנוכחות אירועים מתחרים.
שיטות שנעשה בהן שימוש
- התקינו וטענו את חבילות ה-R של RMS ו-competing risk.
- ייבאו את נתוני העקבה (cohort data) לצורך הניתוח.
- התאימו את מודל רגרסיית הסיכונים הפרופורציונליים של קוקס (Cox proportional hazards regression) באמצעות פונקציית CPH.
- פתחו נומוגרמה של רגרסיית קוקס עבור שיעורי הישרדות חזויים.
תוצאות עיקריות
- בניית נומוגרמה של רגרסיית Cox עבור שיעורי הישרדות לשנתיים.
- חישוב ציוני סיכון באמצעות חבילת meta ב-R.
- חלוקת העשייה לתתי-קבוצות על בסיס ציוני הסיכון של הקבוצה.
- ויזואליזציה של התוצאות באמצעות תרשימי יער (forest plots).
מסקנות
- מודל רגרסיה של סיכונים מתחרים מציע גישה רציונלית יותר לניתוח הישרדות.
- נומוגרמות יכולות להעביר ביעילות תחזיות סיכון.
- ניתן להחיל פרוטוקול זה על מחקרים שונים הכוללים סיכונים מתחרים.
שאלות נפוצות
רלוונטיות תעשייתית למנהלים
בפיתוח תרופות לאונקולוגיה ולמחלות לב וכלי דם, ניתוח הישרדות מדויק הוא קריטי להערכת היעילות והבטיחות הטיפולית. אירועים מתחרים, כגון תמותה הקשורה לטיפול או מקרי מוות שאינם נובעים מהמחקר, עלולים להטות מודלי Kaplan-Meier ומודלי Cox מסורתיים, מה שמוביל להערכות סיכון מוטעות. פרוטוקול זה מאפשר לצוותי מו"פ בביופארמה ליישם מודלים של רגרסיית סיכונים מתחרים ונומוגרמות כדי לשפר את הסטרטפיקציה הפרוגנוסטית, להגביר את הפחתת הסיכונים המכניסטית, ולתמוך בהחלטות go/no-go בפיתוח פרה-קליני ובשלבים מוקדמים של פיתוח קליני.
יישומים אסטרטגיים במחקר ופיתוח בביופארמה
גילוי מוקדם ותיקוף מטרה
- ערך מדעי: מאפשר בחינה של היפותזות טיפוליות על ידי הבחנה בין תמותה ספציפית למחלה לבין סיכונים מתחרים, ובכך משפר את הוודאות לגבי המטרה.
- ערך תפעולי: תומך בהפחתת סיכונים ביולוגיים באמצעות סיווג סיכונים מעודן במודלים פרה-קליניים, שבהם אירועים שאינם קשורים למטרה עלולים להסוות את השפעות הטיפול.
סריקה ופיתוח בדיקה (Assay)
- ערך מדעי: מקל על הכנת מערכות ביולוגיות מתוקפות עבור תהליכי עבודה המשכיים (downstream) באמצעות אספקת נקודות קצה של הישרדות כמותיות ומותאמות לסיכון תחרותי.
- ערך תפעולי: משפר את הסטנדרטיזציה והשחזוריות של הבדיקה באמצעות מדדי סיכון המופקים מנומוגרמה, המאפשרים הערכה עקבית של תרכובות לאורך מחקרים שונים.
מחקר תרגומי ופרה-קליני
- ערך מדעי: מקדם רציפות תרגומית על ידי התאמת נקודות קצה של הישרדות בשלב הפרה-קליני למציאות הקלינית, שבה אירועים מתחרים משפיעים על התוצאות.
- ערך תפעולי: תומך בהחלטות קידום מותאמות סיכון באמצעות זיהוי תתי-קבוצות (סיכון נמוך/בינוני/גבוה) על בסיס מדדי סיכון קבוצתיים הגזורים ממודלים של סיכון מתחרה.
שילוב תהליכי עבודה ומסלולי עיבוד
שיטה זו משתלבת ברצף הגילוי, החל מתיקוף המטרה ועד לפיתוח פרה-קליני, במיוחד כאשר נקודות קצה של הישרדות מושפעות מצנזור לא אינפורמטיבי או מסיכונים מתחרים.
- ביולוגיה של גילוי: תומכת בבדיקת היפותזות ובבירור מסלולים על ידי בידוד השפעת התערבויות גנטיות או פרמקולוגיות על תוצאות ספציפיות למחלה.
- סריקה: מאפשרת מוכנות של הבדיקה ויכולת שחזור באמצעות ויזואליזציה של Forest plot של יחסי סיכון (hazard ratios) ומדדי סיכון קבוצתיים תחת תנאים ניסיוניים שונים.
- אנליטיקה: מספקת מדידות כמותיות של משתנים תלויים (שכיחות מצטברת, יחסי סיכון, מדדי סיכון) המאפשרות לצוותים רב-תחומיים להשוות את השפעות הטיפול באופן אובייקטיבי.
- מחקר תרגומי: מקשר בין שלב הגילוי לוולידציה פרה-קלינית על ידי הבטחה שניתוח הישרדות משקף את המורכבות של העולם האמיתי, שבו קיימים אירועים מתחרים.
- שימוש חוזר ארגוני: מבססת מסגרת סטטיסטית ניתנת לשימוש חוזר לניתוח הישרדות בתחומי טיפול שונים, ובכך מפחיתה פיתוח כפול של מודלים.
השפעה תפעולית וארגונית
- ערך מדעי: מגביר את הביטחון החיזוי על ידי הפחתת עמימות מכניסטית בנתוני הישרדות, באמצעות טיפול נכון בסיכונים מתחרים.
- ערך תפעולי: משפר את הסטנדרטיזציה והסקילביליות באמצעות תהליכי עבודה מבוססי R (חבילות RMS, competing risk, meta) שניתן להטמיע בצוותים שונים.
- ערך אסטרטגי: משפר את קבלת ההחלטות מסוג go/no-go על ידי אספקת תתי-קבוצות מרובדות לפי סיכון, ובכך מפחית כישלונות בשלבים מאוחרים עקב תמותה מתחרה בלתי צפויה.
- השפעה על הפורטפוליו: מאפשר תיעדוף של מועמדים מותאם לסיכון, בהתבסס על הסתברויות הישרדות מותאמות לסיכונים מתחרים במקום על שיעורי אירועים גולמיים.
שיקולי יישום
- נדרשת מומחיות בניתוח הישרדות ובתכנות ב-R, כולל היכרות עם פונקציות CPH, CRR ונומוגרמה.
- תלות בסביבת R עם חבילות RMS, competing risk ו-meta מותקנות ומוגדרות כראוי.
- מחייב סטנדרטיזציה בין-צוותית של בחירת משתנים (למשל, מצב משפחתי, גזע, סוג היסטולוגי, סיווג T/N) כדי להבטיח השוואתיות של המודלים.
- נדרשת התאמה של מטריצות משתנים פרוגנוסטיים בעת יישום המודל על מודלים של מחלות שונות או מערכות פרה-קליניות.
- מוגבל על ידי הנחת הסיכונים הפרופורציונליים; יש לבצע דיאגנוסטיקה של המודל (כיול, אפליה) כדי לתקף את הביצועים.
שאלות נפוצות בתחום הביו-פארמה
Chapters in this video
0:04
Introduction
0:42
Nomogram Based on the Cox Proportional Hazards Regression Model
1:13
Subgroup Analysis Based on the Group Risk Score
1:43
Nomogram Based on the Competing Risk Regression Model
2:39
Results: Competing-risk Nomogram and Risk Score Estimation
4:10
Conclusion
