סינתזה יעילה של בנזינים במים באמצעות פרסולפט-מקודם בנזיל של α, β-תרכובות בלתי רוויות ואלקילנס
16 בדצמבר 2019
מדווח על הβ-מתכת נטולת-מתכות ללא התפגות של α, תרכובות בלתי רוויות ואלקינים במים לקראת סינתזה של benzenes בלתי-מאורגנת חסר תקדים.
זוהי התקנה ניסיונית פשוטה מאוד בקנה אחד עם דרישות כימיה אורגנית כדי להשיג מגוון של בנזנים polyfunctionalized קיימא. היתרון העיקרי של טכניקה זו הוא השימוש במים כממס המאפשר בידוד קל של התערובת הגולמית ותורם לתרגול בר קיימא של כימיה אורגנית. הדגימה של ההליך תהיה ד"ר גבריאלה סוזה, חוקרת שותפה מהמעבדה שלי.
כדי להתחיל, להוסיף שני מיליליטר של מים מזוקקים למבחנה 15 מיליליטר המכיל בר ערבוב. ברצף, להוסיף 220 microliters של פנול אצטילן, 96.8 microliters של 2-cyclohexene-1-one, ו 1.5 מיליליטר של 1.3 אמוניום טוחן מוכן טרי שכנוע. מכסים את הצינור באמצעות מחיצת גומי ולהכניס מחט בו כדי למנוע הצטברות לחץ בסופו של דבר במהלך החימום.
מניחים את הצינור בבלוק חימום אלומיניום על צלחת חמה ומחממים אותו ב 85 מעלות צלזיוס תחת ערבוב נמרץ ב 1, 150 סל"ד במשך שמונה שעות. כדי לאפשר את התקדמות התגובה, לקחת aliquot 50 microliter של מדיום התגובה ולהעביר אותו בקבוקון חרוט 1.5 מיליליטר. מוסיפים 50 מיקרוליטרים של אתיל אצטט לבקבוקון ומנערים אותו.
לאחר מכן לאסוף את השכבה העליונה האורגנית עם צינור נימי ולהחיל אותו על צלחת זכוכית מצופה סיליקה TLC. טובלים את הצלחת בתסומה של 92:8 הקסנים אתיל אצטט לנתח. מקררים את תערובת התגובה לטמפרטורת החדר ומוסיפים מיליליטר אחד של אתיל אצטט למבחנה.
מערבבים את ההשעיה במשך כדקה ולאחר מכן צנטריפוגה ההשעיה ב 2, 336 פעמים גרם בטמפרטורת החדר במשך דקה אחת. מוציאים את השכבה העליונה האורגנית בעזרת פיפטה של פסטר ומעבירים אותה לבקבוקון תחתון עגול. חזור על התוספת של אתיל אצטט לצנטריפוגה והסרת השכבה העליונה פעמיים נוספות.
לרכז את השכבה העליונה תחת לחץ מופחת באמצעות אידוי סיבובי כדי להשיג שמן גולמי. מוסיפים 55 מיליליטר של תערובת של הקסנים ואתיל אצטט ביחס של 92:8 לתוך מקור המכיל 7.5 גרם של דו תחמוצת הסיליקון. מערבבים את הבקבוק כדי להשיג תרחיף הומוגני.
העבר את תרחיף לעמודה עם קוטר פנימי 40 מילימטר כדי לארוז את העמודה. ממיסים את הנפט הגולמי בכמות מינימלית של אתיל אצטט ולאחר מכן מעבירים פתרון זה לעמודה. לאסוף את שפכים עמוד במבחנות.
בצע TLC ולקבל את המוצר הטהור הרצוי על פי תוצאת TLC מראה רק תרכובת נודדת אחת. לרכז את הפתרון הרצוי תחת לחץ מופחת על אידוי סיבובי ולהסיר את הנדיפים הסופי תחת ואקום גבוה לפחות שעה אחת. לנתח את הדגימה של המוצר המטוהר על ידי פרוטון ופחמן-13 NMR באמצעות כלורופורם deuterated.
בפרוטוקול זה, בנזן פוליזובים בודדו כשמן חסר צבע. המבנה והטוהר הוערכו בספקטרום פרוטון ופחמן-13 NMR. פסגות עבור פרוטונים ארומטיים בטבעת בנזן מרכזית ב 8.37 ו 7.72 עמודים לדקה שימשו אותות אבחון להיווצרות המוצר.
חשוב מאוד לשלוט בזהירות על הטמפרטורה של מדיום התגובה ולהבטיח ערבוב נאות של ההשעיה במהלך התגובה. הליך זה יכול להיות מועסק בכל טרנספורמציה אחרת המבוצעת במים. שמירה על שלב ההתהוות היא דרך יעילה להשיג תערובת גסה מהמדיום התגובה.
הליך זה מציע דרך קלה ויעילה ללמוד מים כמדיום תגובה ולעודד תכנון של טרנספורמציות בנות קיימא יותר. לבטיחות תפעולית, לאחר מכסה את הצינור עם מחיצת גומי, הקפד להכניס מחט לפני הולך לחימום. זה מונע כל הצטברות לחץ במהלך התגובה.
צפו בתמליל המלא וקבלו גישה לאלפי סרטונים מדעיים
סקירה כללית
מאמר זה מדווח על שיטה לבנזולציה ללא מתכת המשתמשת בפרסולפט לצורך סינתזה של בנזנים פולי-פונקציונליים מתרכובות α,β-בלתי רוויות ואלקיינים במים. הטכניקה מדגישה קיימות על ידי שימוש במים כממס, מה שמקל על בידוד המוצר.
מרכיבי מפתח של המחקר
תחום מדעי
- כימיה אורגנית
- פרקטיקות בר-קיימא
- מתודולוגיות סינתטיות
רקע
- בנזנים רב-פונקציונליים הם בעלי חשיבות ביישומים כימיים שונים.
- שיטות מסורתיות כוללות לעיתים קרובות ממסים וריאגנטים מסוכנים.
- שימוש במים כממס משפר את הקיימות של תהליכים כימיים.
- פרסולפט הוא מחמצן שימושי בסינתזה אורגנית.
מטרת המחקר
- פיתוח שיטה לסינתזה של בנזנים רב-פונקציונליים ללא שימוש במתכת.
- הדגמת השימוש במים כממס בתגובות אורגניות.
- אספקת מערך ניסויי פשוט עבור חוקרים.
שיטות שנעשה בהן שימוש
- הכנת תערובת תגובה בתוך מבחנה.
- שימוש במים מזוקקים כממס.
- הוספה של פנול אצטילן ו-2-cyclohexene-1-one.
- הוספה של ammonium persulfate לקידום התגובה.
תוצאות עיקריות
- סינתזה מוצלחת של בניזנים פולי-פונקציונליים.
- הדגמה של יעילות התגובה במים.
- בידוד התערובות הגולמיות היה פשוט.
- הטכניקה תואמת לפרקטיקות של כימיה אורגנית בת-קיימא.
מסקנות
- השיטה מספקת חלופה מעשית עבור סינתזה של תרכובות אורגניות מורכבות.
- השימוש במים כממס תורם לכימיה ירוקה יותר.
- ניתן להתאים גישה זו ליישומים שונים של סינתזה אורגנית.
שאלות נפוצות
רלוונטיות תעשייתית לדרג ניהולי
שיטה זו לבנזולניציה (benzannulation) בת-קיימא מאפשרת סינתזה של בניזנים רב-פונקציונליים במים באמצעות מערכת פרסולפט ללא מתכת, ובכך היא מציעה חלופה ירוקה יותר לבניית שלדים ארומטיים מורכבים. על ידי ביטול השימוש בממסים מסוכנים ובזרזים מתכתיים, הגישה תומכת במאמצים של כימיה רפואית בשלבים מוקדמים, המתמקדים בהפחתת ההשפעה הסביבתית ובשיפור בטיחות התהליך. הפשטות התפעולית של הפרוטוקול והטיהור הפשוט באמצעות פילטר סיליקה (silica plug) מגבירים את יעילותה לסריקה מהירה של פרמאקופורים מבוססי בניזן במסגרת תהליכי גילוי.
יישומים אסטרטגיים במחקר ופיתוח בביו-פרמה
גילוי מוקדם ותיקוף מטרה
- ערך מדעי: מאפשר יצירה מהירה של שלד בנזן מגוון לבדיקת קשרי מבנה-פעילות במסגרת קמפיינים לזיהוי פגיעות (hits).
- ערך תפעולי: משתמש במים כממס ידידותי, מה שמפשט את השילוב בזרימת העבודה ומפחית חששות בטיחותיים ובעיות פסחתים הקשורים לממסים.
סריקה ופיתוח בדיקות
- ערך מדעי: מייצר תוצרי בנזן רב-מוסבים המוגדרים היטב, המתאימים לפונקציונליזציה נוספת לצורך סינתזה של ספריות מולקולריות.
- ערך תפעולי: מקל על בידוד וטהרה של התוצר, ותומך בהכנה ניתנת להרחבה של תרכובות המוכנות לסריקה.
מחקר תרגומי ופרה-קליני
- ערך מדעי: מספק גישה לנגזרות בנזן מורכבות שעשויות לשמש כביניים בסנתזה של מועמדים פרה-קליניים.
- ערך תפעולי: מונע שלבים הדורשים כרומטוגרפיה אינטנסיבית, ובכך מאפשר התקדמות יעילה משלבי זיהוי ה-hit לשלבי אופטימיזציה של ה-lead.
שילוב תהליכי עבודה וצנרת עיבוד
השיטה משתלבת בזרימות עבודה של שלבי הגילוי המוקדמים, שבהן עדיפות ניתנת לסנתזה בת-קיימא של ליבות ארומטיות, במיוחד במאמצים של יצירת תרכובות מובילות (lead generation) וגיוון של שלדים מולקולריים (scaffold diversification).
- ביולוגיה של גילוי: תומכת בסינתזה של מולקולות מבוססות בנזן המונחית על ידי היפותזה, במטרה לבחון מעורבות של מטרה (target engagement) ומודולציה פונקציונלית.
- סינון (Screening): מאפשרת ייצור של ספריות תרכובות עם פרופילי טהרה ומסיסות עקביים עבור בדיקות ביוכימיות או תאיות.
- אנליטיקה: מספקת תוצרים הניתנים לבידוד המתאימים לאפיון באמצעות NMR ו-LC-MS, ובכך מבטיחה נתונים מהימנים לצורך קבלת החלטות.
- מחקר תרגומי: מציעה נתיב רציף מסינתזה ראשונית של "hit" לפיתוח מועמד פרה-קליני, באמצעות שלבים ניתנים לשכפול ובעלי יכולת הרחבה (scalable).
- שימוש חוזר בארגון: מבססת פלטפורמה מימית, נטולת מתכות, הניתנת לשימוש חוזר לבנזולציה (benzannulation), אשר ניתנת ליישום בפרויקטים מרובים המתמקדים בכימוטיפים עשירים בארומטיקה.
השפעה תפעולית וארגונית
- ערך מדעי: מגביר את הגיוון המבני הנגיש באמצעות סינתזה בת-קיימא, ובכך מחזק את הביטחון החיזוי בשלבים מוקדמים של חקר SAR.
- ערך תפעולי: מפחית את ההסתמכות על ממסים אורגניים וריאגנטים מסוכנים, ומוריד את המורכבות התפעולית ואת נטל הטיפול בפסולת.
- ערך אסטרטגי: עולה בקנה אחד עם יוזמות של כימיה ירוקה, ומשפר את מדדי הקיימות המוסדיים ואת המוכנות הרגולטורית.
- השפעה על הפורטפוליו: מאפשר איטרציות מהירות ובטוחות יותר של שלדים המכילים בנזן, ותומך בהשקעה מותאמת סיכונים בתוכניות של כימיה רפואית.
שיקולי יישום
- דורש מומחיות בסינתזה אורגנית וטיפול בחומרים מחמצנים כמו ammonium persulfate.
- דורש ציוד מעבדה סטנדרטי הכולל בלוקים לחימום, צנטריפוגות ומאיידים סיבוביים (rotary evaporators).
- דורש ערבוב עקבי ובקרה על הטמפרטורה כדי להבטיח הדירות בין סדרות ייצור.
- התאמה לסובסטראטים אחרים של alkyne או alkene עשויה לדרוש אופטימיזציה בשל מגבלות הטווח הנוכחיות.
- יש להעריך את יציבות המוצר ומסיסותו בשלב מוקדם בעת שילובו בבדיקות ביולוגיות המשך.
