הקלטות אלקטרוג בעכברים מונערים באמצעות הפניה II

רלוונטיות לתעשייה

פרוטוקול ECG זה מאפשר פנוטיפיקה לבבית רגישה וזולה בעכברים שעברו מניפולציה גנטית או פרמקולוגית, ובכך תומך בתיקוף מוקדם של מטרות בתהליך גילוי תרופות למערכת קרדיווסקולרית. על ידי אספקת מדידות מהימנות של קצב הלב ומרווח ה-QTc במודלים תחת הרדמה, הוא מגביר את הביטחון החזוי במחקרי מודולציה אוטונומית ומפחית חסמים טכניים בסינוני בטיחות פרה-קליניים. השיטה בעלת ערך מיוחד להפחתת סיכונים של היפותיות מכניסטיות במחקרי אריתמיה ולסיוע בקבלת החלטות go/no-go בשלב אופטימיזציית המולקולות המובילות.

יישומים אסטרטגיים במחקר ופיתוח ביו-פרמצבטיים

גילוי מוקדם ותיקוף מטרה

• ערך מדעי: מאפשר בחינה של השפעות מערכת העצבים האוטונומית על ההולכה הלבבית באמצעות מחקרי אתגור עם אגוניסטים ואנטגוניסטים.
• ערך תפעולי: מספק קריאות הדירות של קצב הלב ומרווח ה-QTc לצורך תיקוף תפקודי של מטרה במודלים של עכברים.
• ערך ניבוי: תומך בהפחתת סיכונים מכניסטית על ידי זיהוי שינויים צפויים ב-ECG עם atropine, carbachol ו-isoprenaline, בהתאם לתגובות פרמקולוגיות מובסות.

סריקה ופיתוח בדיקות

• מוכנות הבדיקה: מספקת רכישת ECG סטנדרטית עם קצב דגימה של 2,000 Hz ו-QTc מתוקנן לפי Bazett עבור פלטים כמותיים עקביים.
• יכולת התרחבות: מאפשרת סריקה ברגישות גבוהה בעכברים קטנים ובשלב היילוד, ובכך מרחיבה את המודלים הנושאי פוטנציאל להערכת רעילות לבבית מוקדמת.
• שילוב בזרימת העבודה: תומכת בהערכה הדירה של תרכובות באמצעות מיקום אלקטרודות יציב וחלון ניתוח מוגדר של 12–17 דקות לאחר ההרדמה.

מחקר תרגומי ופרה-קליני

• רלוונטיות למחלה: מקל על חקירת מנגנוני הפרעות קצב ב modelli גנטיים, ובכך מקשר בין ממצאים ממחקרי גנטיקה בבני אדם למערכות עכבריות.
• המשכיות תרגומית: מאפשר ניטור לבבי ארוך טווח, משלב הגילוי ועד לאישוש פרה-קליני, תוך שימוש בפרמטרי ECG עקביים.
• קידום מותאם סיכון: משפר את רמת הביטחון במחקרי פרמקולוגיה על ידי זיהוי שינויים ב-ECG המתווכים על ידי מערכת העצבים האוטונומית, אשר נמצאים במתאם עם השפעות ידועות של תרכובות.

שילוב תהליכי עבודה וצינורות עיבוד

השיטה משתלבת ברצף הגילוי, מהשלב של בדיקת היפותזות על מטרים ועד לזיהוי מובילים (leads), ומספקת מדדים אלקטרופיזיולוגיים המכוונים את השלבים המוקדמים של הפארמקולוגיה הקרדיווסקולרית ואת אפיון הבטיחות.

• ביולוגיה של גילוי: תומך בהבהרת מסלולים על ידי מדידת שינויים בקצב הלב ובתיקון QT בתגובה למודולטורים אוטונומיים.
• סריקה: מאפשר מדידות ECG הניתנות לשחזור ומוכנות לבדיקה במודלים של עכברים להערכת השפעת תרכובות.
• אנליטיקה: מייצר נתונים כמותיים של קצב הלב ומרווחי QTc תוך שימוש בתיקון Bazett לצורך השוואה בין תנאים שונים.
• מחקר תרגומי: מקשר תגובות ECG בעכברים למחקר הפרעות קצב בבני אדם באמצעות פרופילים פרמקולוגיים מאושרים.
• שימוש חוזר ארגוני: מכונן פלטפורמת ECG בעלות נמוכה וניתנת לשימוש חוזר עבור קמפיינים חוזרים של סריקות גנטיות ופרמקולוגיות.

השפעה תפעולית וארגונית

• ערך מדעי: מגביר את הביטחון החזוי בתיקוף המטרה על ידי הפחתת עמימות מכניסטית במחקרי הולכה לבבית.
• ערך תפעולי: מספק סטנדרטיזציה, הדירות ויכולת הרחבה באמצעות הגדרת אלקטרודות פשוטה ופרמטרי רכישה מוגדרים.
• ערך אסטרטגי: משפר החלטות של go/no-go על ידי מתן אפשרות לזיהוי רגיש של שינויים ב-ECG המושרים על ידי תרכובות במחקרי מוקדם.
• השפעה על הפורטפוליו: תומך בתיעדוף מותאם סיכון על ידי זיהוי תרכובות פעילות קרדיולוגית באמצעות פרופיל תגובה אוטונומית.

שיקולי יישום

• דורש מומחיות בהרדמה של עכברים, מיקום אלקטרודות והגדרת תוכנת ECG.
• תלוי בחומרה של מגבר ביולוגי המסוגלת לדגימה של 2,000 Hz ולהגדרות טווח של 20 mV.
• מחייב סטנדרטיזציה בין הצוותים לגבי עומק האלקטרודות, מיקום המוליכים ותזמון ההרדמה.
• שיקולי התאמה כוללים גודל אלקטרודה ספציפי לדגם ומינון מבוסס משקל עבור עכברים ניאונטליים לעומת עכברים בוגרים.
• מגבלות מעשיות כוללות שינויים פיזיולוגיים המושרים על ידי ההרדמה, שעשויים להשפיע על פרמטרי הבסיס של ה-ECG.

שאלות נפוצות בתחום הביו-פארמה