תיקוף נוף מבוסס R של מודל סיכון מתחרה
16 בספטמבר 2022
הפרוטוקול הנוכחי מתאר קודים ב-R להערכת יכולות ההבחנה והכיול של מודל סיכון מתחרה, וכן קודים לאימות פנימי וחיצוני שלו.
הפרוטוקול שלנו מציג שיטות שונות של הערכה ותיקוף של נומוגרפיית סיכונים מתחרה; אשר לוקח בחשבון את נוכחותם של אירועים מתחרים בניתוח הישרדות. פרוטוקול זה משמש כהשלמה לחבילת רגרסיה בסיכון ב- R.כגון חישוב C-index והאימות הפנימי, בשיטת bootstrap. כדי להתחיל באפליה במדד C, הכנס את קלח המטריצה למודל הסיכון המתחרה mod CRR וקבל רכב שטח מטריצה חזוי על ידי ביצוע הפקודה.
קבל את המקרים המצטברים בחודש מסוים מ- SUV וחשב את מדד C עם הפונקציה R-core שולחת. עבור אפליית AUC, ניקוד את ביצועי החיזוי של מודל הסיכון המתחרה, באמצעות ציון הפונקציה, חבילת רגרסיה בסיכון. לאחר מכן חלץ את AUC מהציון על ידי ביצוע הפקודה.
כדי לקבל עקומות כיול עם רווח בר-סמך של 95% של מודל הסיכון המתחרה, קבל מסגרת נתונים עם המקרים המצטברים של כל פרט בזמן כשל מסוים. לאחר מכן מחלקים את הקבוצה לפי המקרים המצטברים המשוערים לחמש תת-קבוצות ומחשבים את ממוצע המקרים המצטברים החזויים של כל תת-קבוצה. חשב את המקרים המצטברים הנצפים שהם המקרים המצטברים בפועל באמצעות הפונקציה cuminc.
ולאחר מכן לקבל את המקרים המצטברים שנצפו עם רווח בר-סמך של 95% בזמן כשל מסוים על ידי ביצוע הפקודה. התווה את עקומת הכיול עם המקרים המצטברים החזויים כציר X והמקרים המצטברים הנצפים כציר Y. שימוש בתרשים הפונקציה gg.
עבור עקומת כיול עם ציוני סיכון של מודל הסיכון המתחרה, הערך כל רמה של כל המשתנים והשג את ה- RS הכולל על ידי ביצוע הפקודה. לספור את התדרים ולחשב את ההיארעות המצטברת הנצפית של ציוני הסיכון הכוללים השונים. הגדר את טווח ציר X וחשב את ההיארעות המצטברת החזויה של ציוני הסיכון הכוללים.
לאחר מכן התווה את עקומת הכיול עם ציוני סיכון על-ידי ביצוע הפקודה. כדי לקבל את ממוצע המקרים המצטברים החזויים באמצעות שיטת bootstrap, דגום מחדש את ערכת הנתונים המקורית, ערכת הנתונים עם החלף, כדי ליצור את ערכת הנתונים bootstrap. ערכת נתונים ב.
לאחר מכן להקים מודל סיכון מתחרה:mod NCRR עם ערכת הנתונים bootstrap ולהשתמש בפונקציה לחזות CRR כדי לחזות mod NCRR בלולאה B פעמים כדי ליצור SUV כל פנימה. לאחר מכן, קבל את ממוצע המקרים המצטברים החזויים בחודש מסוים. חשב את C-index באמצעות אימות צולב מרווח עם הפונקציה R-core שולח.
לצורך כיול, באמצעות אימות חיצוני, קבל את המקרים המצטברים החזויים באמצעות נתונים חיצוניים ומקרים מצטברים עם מטריצה של משתני נתונים חיצוניים:Code-X על-ידי ביצוע הפקודה. לאחר מכן חשב את C-index באמצעות אימות חיצוני על ידי ביצוע הפקודה. שתי נומוגרפיות התקבלו בשיטה הישירה ובשיטה המשוקללת, והראו כי הנקודות של כל רמה של משתנים וההסתברויות המתאימות לסך הנקודות היו כמעט זהות.
בעוד כמה הבדלים קלים נצפו. עקומת הכיול של מודל הסיכון המתחרה הייתה קרובה לקו השקילות ורווח בר-סמך של 95% של התדירות הנצפית, נפל לקו השקילות בכל קבוצה. ציון יכולת הכיול המדויקת של הדגם.
הוצגו עקומות כיול באמצעות אימות פנימי וחיצוני, מה שמצביע על כך שלמודל שנבנה הייתה יכולת כיול טובה בתיקוף הפנימי; אך גרועה בתיקוף החיצוני. התקבלו תוצאות ניתוח עקומת ההחלטה של נומוגרפיית הסיכון המתחרה. הדגמת השינויים בתועלת נטו עם הסתברות סף עולה.
דגימה מחדש של מערך הנתונים המקורי הוחלפה כדי ליצור את ערכת הנתונים bootstrap כחשובה, בביצוע האימות הפנימי של נומוגרפיית הסיכון המתחרה. מלבד שיטת bootstrap, ניתן לבצע את התצוגה האקראית ואת שיטת K4 גם כדי ליצור ערכות נתונים המשמשות לאימות פנימי. באמצעות אימות נוף מבוסס R שלנו של מודל הסיכון המתחרה, קלינאים יכולים לבצע ניתוח פרוגנוזה בעולם האמיתי בהתחשב בסיכון המתחרה ביתר קלות.
צפו בתמליל המלא וקבלו גישה לאלפי סרטונים מדעיים
סקירה כללית
פרוטוקול זה מציג שיטות להערכה ותיקוף של מודלים של סיכונים מתחרים (competing risk models) בניתוח הישרדות. הוא כולל קודים בשפת R להערכת יכולות ההבחנה (discrimination) והכיול (calibration), וכן טכניקות תיקוף פנימיות וחיצוניות.
מרכיבי מפתח של המחקר
תחום המדע
- ניתוח הישרדות
- סיכונים מתחרים
- מידול סטטיסטי
רקע
- מודלים של סיכונים מתחרים (Competing risk models) לוקחים בחשבון נוכחות של אירועים מתחרים בנתוני הישרדות.
- מדדי הערכה כגון C-index ו-AUC הם קריטיים להערכת ביצועי המודל.
- שיטות Bootstrap משמשות בדרך כלל לתיקוף פנימי.
- פרוטוקול זה מהווה תוספת לחבילת risk regression ב-R.
מטרת המחקר
- מתן מדריך מקיף להערכה של נומוגרמות לסיכונים מתחרים.
- שיפור ההבנה של כיול ומספר ההבחנה (discrimination) של המודל.
- השמה של שימוש בשיטות סטטיסטיות בניתוח הישרדות.
שיטות שנעשה בהן שימוש
- חישוב מדד C (C-index) לצורך הבחנה בין מודלים.
- שימוש בשיטות bootstrap לצורך תיקוף פנימי.
- הפקת ערכי AUC להערכת ביצועים חיזוייים.
- יישום פקודות R להתאמה והערכה של המודל.
תוצאות עיקריות
- חישוב מוצלח של שיעורי התהוות מצטברים (cumulative incidences) מהמטריצה שנחזתה.
- הצגת שיטות לדירוג ותיקוף של מודלים לסיכונים מתחרים (competing risk models).
- אספקת דוגמאות ברורות של קוד R לצורך שחזור.
- הדגשת החשיבות של הערכת מודלים בניתוח הישרדות.
מסקנות
- הפרוטוקול מציע כלים בעלי ערך לחוקרים העוסקים בניתוח הישרדות.
- הוא מדגיש את הצורך בהערכה קפדנית של מודלים לסיכון מתחרה.
- יישומים עתידיים יוכלו להתבסס על שיטות אלו לשיפור דיוק המודל.
שאלות נפוצות
רלוונטיות תעשייתית למנהלים
מודלים של סיכונים מתחרים, אשר תוקפו באמצעות זרימות עבודה (workflows) מבוססות R, נותנים מענה למגבלות של ניתוחי הישרדות מסורתיים על ידי כימות של תוצאות אירועים מרובות במערכי נתונים קליניים. גישה זו משפרת את הביטחון החזיוי ותומכת בקבלת החלטות מותאמת סיכון בנקודות מפתח קריטיות של גילוי ותרגום קליני. כיול מודלים אמין ומדדי הבחנה מאפשרים לצוותי ביו-פארמה לתעדף מטרות ולבצע סטרטיפיקציה של אוכלוסיות חולים בדיוק רב יותר.
יישומים אסטרטגיים במחקר ופיתוח בביופארמה
גילוי מוקדם ותיקוף מטרה
- מאפשר בדיקה קפדנית של השערות על ידי התחשבויות בתוצאות קליניות מתחרות בנתוני הישרדות.
- תומך בתיקוף של מטרות תפקודיות באמצעות מדדי כיול והבחנה כמותית.
- מסייע בביסוס ביטחון חיזוי לצורך סינון מוקדם של פורטפוליו והפחתת סיכונים מכניסטיים.
סריקה ופיתוח בדיקות (Assay)
- מכין מודלים סטטיסטיים מתוקפים עבור זרימות עבודה תרגומיות (translational workflows) המשמשות לשלבים הבאים.
- מנstandardize את הערכת המודל באמצעות מדד C-index, AUC ועקומות כיול (calibration curves) לצורך הדירות (reproducibility).
- מאפשר הערכה כמותית הניתנת להרחבה של סמנים ביולוגיים פרוגנוסטיים וגורמי סיכון.
מחקר תרגומי ופרה-קליני
- מתאימה את פלטי המודל לנקודות קצה קליניות מהעולם האמיתי לצורך רצף תרגומי.
- תומכת בהחלטות קידום מותאמות סיכון על ידי כימות התועלת נטו באמצעות ניתוח עקומות החלטה.
- מספקת מסגרת לוולידציה חיצונית, המבטיחה את היכולת להכליל את המודל על פני מערכי נתונים שונים.
שילוב זרימת עבודה וקו עיבוד
פרוטוקול תיקוף זה, המבוסס על R, משלב שלבים החל מגילוי מוקדם ועד למחקר תרגומי, ותומך בזיהוי מובילים (leads) ובבחירת מודלים פרה-קליניים כאשר קיימים סיכונים מתחרים.
- ביולוגיה של גילוי: מכמת את ההשפעה של אירועים מתחרים, מבהיר מסלולים ביולוגיים ומצמצם עמימות מכניסטית.
- סריקה: מספק פלטים כמותיים הניתנים לשחזור (C-index, AUC) לצורך השוואת מודלים ובדיקת מוכנות של המערך.
- אנליטיקה: מספק עקומות כיול ואנליזת עקומות החלטה להשוואת ביצועים חזויים.
- מחקר תרגומי: מאפשר תיקוף חיצוני להבטחת רציפות בין נתוני הגילוי לנתונים קליניים.
- שימוש חוזר ארגוני: מבסס מסגרת תיקוף סטטיסטית הניתנת לשימוש חוזר עבור יישומים מגוונים של אנליזת הישרדות.
השפעה תפעולית וארגונית
- ערך מדעי: מגביר את הביטחון החזוי ואת תיקוף המטרה על ידי שילוב ניתוח סיכונים מתחרים.
- ערך תפעולי: מבצע סטנדרטיזציה של הערכת המודל ותיקופו לצורך הדירות ויכולת הרחבה.
- ערך אסטרטגי: מספק בסיס להחלטות go/no-go ומפחית סיכון ביולוגי בשלבים מאוחרים באמצעות פלטים סטטיסטיים חסונים.
- השפעה על הפורטפוליו: תומך בתיעדוף מותאם סיכונים ובקידום נכסים על בסיס מודלים פרוגנוסטיים מתוקפים.
שיקולי יישום
- נדרשת מומחיות ב-R ובשיטות סטטיסטיות של ניתוח הישרדות (survival analysis).
- תלוי בגישה לתשתית מחשוב חסונה עבור זרימות עבודה של bootstrap ותיקוף חיצוני.
- מחייב סטנדרטיזציה בין-צוותית של מדדי הערכת המודל והדיווחים.
- ייתכן שיהיה צורך בהתאמה עבור מודלים שונים של מחלות או נקודות סיום קליניות.
- ביצועי התיקוף החיצוני עשויים להשתנות בהתאם להטרוגניות של מערך הנתונים ושיעורי האירועים.
שאלות נפוצות בתחום הביופארמה
Chapters in this video
0:04
Introduction
0:35
Discrimination Ability of the Competing Risk Nomogram
1:17
Calibration Ability of Competing Risk Models
2:42
Internal Validation Using the Bootstrap Method and External Validation of the Competing Risk Model
3:45
Results: Codes for Evaluating the Discrimination and Calibration Abilities of a Competing Risk Model
4:44
Conclusion
