סינתזה של נגזרת איבופרופן Borylated באמצעות צימוד צולב סוזוקי ותגובות בורקרבוקסילציה אלקנית

פרוטוקול זה מספק מסלול קל לסנתז נגזרת בורה-איבופרופן חדשנית עם תפוקה מתונה בשני שלבים באמצעות כימיה קונבנציונלית, וללא צורך בקופסת כפפות מלאה בחנקן. ניתן ליישם את הצימוד הצולב הטנדם ואת העבודה המזורזת בנחושת של פרוטוקולי אוקסילציה על נגזרות שונות של סטירן תחליפי אלפא ובלתי מוחלפים. טיהור בורה-איבופרופן באמצעות העבודה המימית המתוארת יכול להיות קשה.

לעיתים, עקבות וטהרות יישארו לאחר הטיהור. במידת הצורך, אחד או יותר recrystallizations יסיר זיהומים עקבות אלה. התחל לסנתז 4-isobutylstyrene באמצעות צימוד צולב סוזוקי על ידי הוספת פלדיום tetrakistriphenylphosphine ואשלגן פחמתי נטול מים לתוך בקבוקון scintillation 40 מיליליטר המכיל מוט ערבוב מגנטי.

אטמו את הבקבוקון עם מכסה לשחרור לחץ ועטפו את חותם הבקבוקון לחלוטין באמצעות סרט חשמלי לפני ניקוי תערובת התגובה עם ארגון למשך שתי דקות. לאחר מכן הוסף ברומו-4-איזובוטילבנזן אחד לבקבוקון ואחריו טטרהידרופורן נטול מים המתקבל ממערכת טיהור ממס עם זרימת ארגון רציפה, והתחל ערבוב מגנטי. לאחר מכן, להוסיף ארגון sparged מים deionized וחומצה וינילבורונית pinacol ester לתערובת תגובה.

לטהר את תערובת התגובה עם ארגון במשך חמש דקות. לאחר סיום הטיהור, חממו את תערובת התגובה על צלחת ערבוב בחום של 85 מעלות צלזיוס למשך 24 שעות. כדי להבטיח את השלמת התגובה לאחר 24 שעות, להסיר aliquot קטן מתערובת התגובה.

לדלל אותו עם שני מיליליטר של dichloromethane, ולבצע כרומטוגרפיה שכבה דקה באמצעות הקסאן. לאחר אישור צריכת מגיבים על ידי TLC, הוסף את תערובת התגובה למשפך הפרדה של 125 מיליליטר, ואחריו תוספת של 30 מיליליטר של מים שעברו דה-יוניזציה. כעת, בצעו מיצוי עם חמישה מיליליטר של דיכלורומתאן שלוש פעמים, ושלבו את התמציות האורגניות לצלוחית ארלנמאייר של 125 מיליליטר.

יש להשליך את השכבה המימית. מעבירים את התמציות האורגניות המשולבות למשפך הפרדה של 125 מיליליטר, ושוטפים אותו במי מלח של 30 מיליליטר. לאחר העברת השכבה האורגנית לצלוחית נפרדת של 125 מיליליטר Erlenmyer, מערבבים אותה עם חמישה גרם נתרן גופרתי ומערבלים את הבקבוק במשך 20 שניות לפחות.

השתמש במשפך Buchner כדי לסנן את התמיסה לתוך בקבוק מסנן 125 מיליליטר. רכזים את התסנין בבקבוק תחתון עגול של 100 מיליליטר על ידי מריחת ואקום עד לקבלת שמן צמיגי צהוב בהיר. כדי לקבל 4-איזובוטילסטירן טהור, לטהר את המוצר הגולמי על ידי כרומטוגרפיה עמודה באמצעות 100% הקסאן כמו eluent.

כדי לסנתז בורה-איבופרופן מ-4-איזובוטילסטירן, הוסיפו N, N dicyclohexyl-imidazolium כלוריד ונתרן שלישוני-בוטוקסיד לבקבוקון נצנוץ של 40 מיליליטר המכיל מוט ערבוב מגנטי. אוטמים את הבקבוקון במחיצה אטומה ומיד מטהרים אותו בארגון למשך חמש דקות. עכשיו, באמצעות מזרק, להוסיף 20 מיליליטר של tetrahydrofuran נטול מים ו degassed לתוך בקבוקון scintillation המכיל את תערובת של ליגנד ובסיס.

מערבבים את התמיסה המתקבלת במשך 30 דקות נוספות לאחר ניקוי עם ארגון במשך חמש דקות. בינתיים, הוסיפו בזהירות 119 מיליגרם של כלוריד קופרי לבקבוקון נוסף של 40 מיליליטר המכיל מוט ערבוב מגנטי. אוטמים אותו במחיצה אטומה ומיד מטהרים את הבקבוקון עם ארגון למשך חמש דקות.

לאחר ערבוב של 30 דקות, מעבירים את תמיסת הליגנד לבקבוקון הנצנוץ המכיל כלוריד קופריק תחת זרימת ארגון חיובית. מערבבים את התמיסה המתקבלת במשך שעה כדי ליצור את הזרז. בבקבוק תחתון עגול של 500 מיליליטר המכיל מוט ערבוב מגנטי, מוסיפים 5.08 גרם ביס(פינקולטו)דיבורון.

אוטמים את הבקבוק כראוי ומוסיפים 140 מיליליטר THF ו-1.8 מיליליטר 4-איזובוטילסטירן לבקבוק לפני ניקוי הבקבוק עם ארגון למשך חמש דקות. ואז מיד לטהר את בקבוק התחתון עגול עם פחמן דו חמצני יבש עצם. הוסיפו לאט את תמיסת הזרז לתוכה למשך כ-30 שניות, והמשיכו לטהר עם פחמן דו-חמצני יבש במשך 15 דקות לפני שתשמרו על התגובה בטמפרטורת הסביבה למשך 16 שעות.

עם השלמת התגובה, רכז את התערובת במשך 15 עד 30 דקות תחת ואקום, ולאחר מכן להחמיץ אותו עם 30 מיליליטר של 1-Molar חומצה הידרוכלורית מימית. לאחר מכן הוסף 50 מיליליטר של אתר דיאתיל לתערובת התגובה החומצית וערבל את התמיסה במשך 10 שניות לפני העברתה למשפך מפריד של 500 מיליליטר. מפרידים את השכבות האורגניות והמימיות ומוסיפים את השכבה המימית לצלוחית ארלנמאייר בנפח ליטר אחד.

לחלץ את השכבה האורגנית שמונה פעמים עם 50 מיליליטר של סודיום ביקרבונט רווי, ולהעביר את תמציות המים לתוך בקבוק נפרד של ליטר אחד Erlenmyer. לאט ובזהירות להחמיץ את תמצית המים המשולבת עם חומצה הידרוכלורית 12 מולרית, ולהעביר את התמיסה למשפך הפרדה נקי של 500 מיליליטר. לחלץ את התמיסה המימית שמונה פעמים עם 50 מיליליטר של dichloromethane.

מעבירים את התמציות האורגניות לבקבוק Erlenmyer נקי של ליטר אחד, מוסיפים 50 גרם נתרן גופרתי לתמצית האורגנית ומערבלים את הבקבוק במשך 20 שניות. לאחר מכן, מסננים את התמיסה דרך משפך בוכנר ואוספים אותה בבקבוק סינון נקי של 1000 מיליליטר לפני העברת התסנין לבקבוק תחתון עגול כדי לרכז אותו תחת ואקום. ממיסים את השאריות ב-10 מיליליטר של הפטאן באיכות HPLC, ומאחסנים אותו במקפיא של 20 מעלות צלזיוס למשך הלילה כדי לייצר בורה-איבופרופן טהור שהתגבש מחדש.

פרוטוקול הסינתזה המתואר ייצר באופן אמין 4-איזובוטילסטירן עם תפוקה של 89%. בעוד שהתשואה לסינתזה של בורה-איבופרופן נמצאה כ-59%, ספקטרום ה-NMR של 4-איזובוטיל סטירן הראה פיצול AMX, חתימה של נגזרות סטירן חד-תחליפיות. התהודה הופיעה כדאבל ב-5.17 חל"מ, כדאבל נוסף ב-5.69 חל"מ, וכדאבל כפול ב-6.62 עד 6.78 חל"מ.

מאפיין אופייני נוסף היה פרוטון איזובוטילמתאן שהופיע כנונט במהירות של 2.37 עד 2.52 חל"מ, עם קבוצות מתיל תואמות של 0.89 חל"מ. תשע התהודה שנצפו בספקטרום 13 C-NMR של 4-איזובוטילסטירן היו גם הן תואמות היטב את המבנה שלו. ספקטרום פרוטון-NMR של בורה-איבופרופן הראה את דפוס הפיצול ABX האופייני.

תהודה A ו-B הופיעה כהכפלה של כפילים ב-1.53 ו-1.29 עמודים לדקה, בעוד שתהודה X הופיעה ב-3.82 עמודים לדקה. ספקטרום 13-C-NMR של בורה-איבופרופן הראה אות רחב במהירות של 16 ppm, מה שמעיד על פחמן מורחב מרובע-קוטבי הקשור לבורון. תהודה משמעותית נוספת הייתה ב 180.8 ppm המקביל לפחמן קרבוניל של קבוצת חומצה קרבוקסיל חופשית.

ספקטרום 11-B-NMR הראה תהודה רחבה אחת בקצב של 33.4 ppm, מה שמעיד על אסטר בורוני טריוולנטי. עטיפה נכונה של שחרור הלחץ של מכסה הבקבוקון חשובה כדי למנוע כניסת אוויר או לחות. כמו כן, יש להשתמש בפחמן דו חמצני גזי טהור מספיק, במיוחד 99.8% או יבש בעצמות.

טכניקה זו מספקת גישה לבורה-איבופרופן ייחודי במוצרים דומים שכעת יכולים להיות פונקציונליים באמצעות חומצה קרבוקסילית, או קבוצות פונקציונליות בורון.