פרופיילינג גנטי וסינון נשירה בקנה מידה גנומי לזיהוי מטרות טיפוליות במודלים עכבריים של גידול ממאיר במעטפת עצב היקפית

רלוונטיות תעשייתית למנהלים

סריקת נשירה (dropout screening) בקנה מידה גנומי ואפיון גנטי במודלים של עכברים לסרטן מעטפת העצב ההיקפי הממאיר (MPNST) מאפשרים זיהוי שיטתי של מסלולי איתות חיוניים ומטרות ניתנות לטיפול תרופתי. גישה זו נותנת מענה לאתגר של תיקוף מטרות בסרטנים נדירים ואגרסיביים, שבהם האפשרויות הקליניות מוגבלות וטיפולים קודמים נכשלו. שילוב של אונקוגנומיקה השוואתית בין מינים מגביר את הביטחון החזוי ומסייע בקבלת החלטות לגבי תיקי פיתוח תרופתי חדש בהתאם לסיכונים.

יישומים אסטרטגיים במו"פ של ביו-פארמה

גילוי מוקדם ותיקוף מטרה

• מאפשר בחינה בלתי מוטה של למעלה מ-15,000 גנים כדי לקבוע את הרלוונטיות התפקודית שלהם לשגשוג ולהישרדות של גידולים סרטניים.
• תומך בזיהוי ובתעדוף של מטרות חדשות בעלות פוטנציאל טיפולי, כגון erbB3 וקולטן חומצה ליסופוספטידית 3.
• מקל על הפחתת סיכונים מכניסטיים על ידי תיקוף של מוטציות מניעות פוטנציאליות במודלים אנושיים ובמודלי עכברים.
• משפר את הביטחון החזוי להעברת מטרות לשלבי תיקוף וסריקה המשכיים.

סריקה ופיתוח בדיקה

• מכונן מערכות מבוססות תאים שעברו תיקוף לסריקת shRNA בסביבת עיבוד נתונים רב-עמודי (high-throughput) ולבדיקות כמותיות של חיוניות תאים.
• מאפשר מדידה הדירה של השפעות השתקת גנים על התרבות תאים באמצעות ציטומטריה של דימויים וספירה ישירה של תאים.
• תומך בסטנדרטיזציה ובסקילביליות (scalability) של הבדיקה לצורך הערכה שיטתית של מטרות ומעכבים פוטנציאליים.
• מספק תוצאות כמותיות מהימנות להשוואה בין תנאים שונים ובין מינים שונים.

מחקר תרגומי ופרה-קליני

• מתאימה את תיקוף המטרות הפוטנציאליות למודלים של עכברים הרלוונטיים למחלה ולדגימות של גידולים אנושיים נדירים.
• מאפשר רציפות תרגומית (translational continuity) מגילוי גנטי לבדיקת מעכבים פרה-קלינית בתרביות תאים ובמודלים של בעלי חיים.
• תומך בקידום מותאם-סיכון של מטרות עם השפעה תפקודית מוכחת בשני המינים.
• מסייע בזיהוי של ביומרקרים תרגומיים לצורך פיתוח קליני עתידי.

שילוב תהליכי עבודה וצנרת עיבוד (Pipeline)

תהליך עבודה זה משלב שלבים החל מגילוי ראשוני, דרך תיקוף מטרה, סריקה ומחקר פרה-קליני, תוך ניצול גנומיקה השוואתית בין מינים כדי להכווין את זיהוי המועמדים המובילים ואת הקידום התרגומי.

• ביולוגיה של גילוי: בוחנת באופן שיטתי השערות אפס בנוגע לתפקוד גנים בשגשוג גידולים באמצעות סריקות dropout של shRNA בקנה מידה גנומי.
• סריקה: מספקת נתונים כמותיים וניתנים לשחזור על חיוניות תאים ועל knockdown לתמיכה בפיתוח בדיקות (assays) חסונות.
• אנליטיקה: מספקת פלטים סטטיסטיים וניתוחים השוואתיים לתיעדוף מטרות ומסלולים לצורך תיקוף נוסף.
• מחקר תרגומי: מגשרת בין ממצאים ממודלים של עכברים לדגימות נדירות של גידולים אנושיים, ובכך תומכת ברציפות של סמנים ביולוגיים ומטרות.
• שימוש חוזר ארגוני: מבססת פלטפורמה ניתנת להרחבה ולשימוש חוזר לגילוי מטרות בסוגים אחרים של סרטנים נדירים או מורכבים גנטית.

השפעה תפעולית וארגונית

• ערך מדעי: מגביר את הביטחון החזוי ומפחית עמימות מכניסטית בבחירת המטרה.
• ערך תפעולי: סטנדרטיזציה של סריקה בתפוקה גבוהה ואנליטיקה כמותית למען הדירות ויכולת הרחבה.
• ערך אסטרטגי: מאפשר קבלת החלטות מושכלת לגבי המשך או הפסקת הפיתוח (go/no-go) ומיון יעיל של תיק הפיתוח מבחינת הון בגילוי תרופות לסרטנים נדירים.
• השפעה על תיק הפיתוח: תומך בתעדוף מותאם סיכונים ובקידום של מטרות שעברו תיקוף בעלות רלוונטיות תרגומית.

שיקולי יישום

• נדרשת מומחיות בגנומיקה פונקציונלית, ביואינפורמטיקה וטכנולוגיות סריקה בעלת תפוקה גבוהה (high-throughput screening).
• נדרשת גישה למודלים של עכברים שעברו הנדסה גנטית, דגימות נדירות של גידולי אדם ופלטפורמות מתקדמות של ציטומטריית דימות.
• נדרש סטנדרטיזציה קפדנית בין-צוותית של פרוטוקולי בדיקה (assay protocols) ושל צינורות עיבוד נתונים (data analysis pipelines).
• יש להתאים את תהליכי העבודה של הסריקה והתיקוף כך שיתאימו למערכות מודל ספציפיות למחלה ולמגבלות הדגימות.
• התהליך תלוי בזמינותם של כלים חסונים לניתוח סטטיסטי לצורך פרשנות של פלט כמותי.

שאלות נפוצות בביופארמה