מטלה מוטורית עדינה לחקר קינמטיקה של מפרקים במודל פרה-קליני של מחלות נוירודגנרטיביות
13 ביוני 2025
המחקר הנוכחי מתאר מבחן התנהגות מוטורית עדינה לבחינת ליקויים מוטוריים במודלים של מכרסמים, כולל חולדת TgF344-AD, באמצעות למידת מכונה.
המחקר שלנו מתמקד במיומנויות מוטוריות עדינות במודלים של נוירודגנרציה. במיוחד, אנו שואפים להשתמש במשימה החדשה שלנו כסמן ביולוגי חדש לתפקוד לקוי מוטורי. אלגוריתמים של למידת מכונה פיתחו את מדעי המוח המערכתיים כדי לספק דרך אוטומטית ובלתי מוטית לנתח תנועות בעלי חיים מקובצים להתנהגות שלרוב לא ניתן לפענח בעין האנושית.
על ידי שילוב שיטות מעקב אחרי חלקי גוף ושיטת קיבוץ מחשב, אנו מסוגלים לזהות, לסווג ולחזות מעברים בין תנועות בעלי חיים באופן אמין במשימה המוטורית העדינה החדשה שלנו. כדי להתחיל את שלב העיצוב בן 10 הימים, תחילה הדלק את אור האינפרא-אדום, המצלמה והמחשב. העבר את הכלובים המכילים את העכברים לחדר הבדיקות ותן להם להסתגל לחמש דקות.
באמצעות קערת האימון, יש לספק אחד עד חמישה כדורים לאורך התוספה, כאשר ההארכה מונחת במלואה בתוך המכשיר ביום הראשון. ערכו מפגשי אימון של 10 דקות עם כל בעל חיים. בימים הבאים, הניחו את הכדורים בקצה הקערה הקרוב ביותר למכרסם והזיזו אותן בהדרגה רחוק יותר כדי לעודד התנהגות הגעה.
לאחר שמכרסמים לוקחים כדורים מקצה ההארכה, אפילו אם רק עם הפה, יש להכניס את הגלגלות עם פינצטה כדי לעודד התנהגות הגעה. תגמל את המכרסם מיד עם נגיעה בפינצטה. לאחר מכן, החזק את הפינצטה מעט רחוק יותר כדי לגרום למכרסם להגיע רחוק יותר.
לשלב הבדיקה בן תשעה ימים, הניחו את החולדות בחדר כדי להתרגל למשך שעה. מרחו שעווה דנטלית על הפלטפורמה כדי לקבע אותה במקומה, ואז ממקמים את הקערה הראשונה, כדי לוודא שהחזית ישרה וממורכזת עם פתח המכשיר. תן את קובץ הווידאו ואת תצוגת הסיבוב עם מספר זיהוי העכברוש, תאריך ההקלטה ושעת ההקלטה.
העבר את העכבר למכשיר. סגור את המכסה ומקם קרטון לבן למעלה כדי להדוף אור. בדוק פעמיים את זווית המצלמה כדי לוודא שהסצנה המתאימה מתועדת וכיוון את הקערה אם היא לא במרכז.
שפוך את מספר הכדורים שנקבע לקערה ולחץ על התחל הקלטה. הישארו בחדר כדי לעקוב אחרי העכברוש, לרשום הערות התנהגותיות, ולמלא כדורים לפי הצורך. לקערה הפשוטה, ודא שהכדורים נראים ונגישים מעל קצה הקערה.
לגבי קערת ה-Less, ודאו שהכדורים אינם ערומים ונשארים מפוזרים באופן רופף. לגבי קערת פלינקו, בדוק שהכדורים מפוזרים כראוי בין המחסומים. החזיר את העכברוש לכלוב הבית שלו וספק את האוכל שהוקצה.
נגב את התא עם חומר חיטוי בין בעלי חיים. בסופו של דבר, רסס את כל התא באתנול לחיטוי. במהלך בדיקות בסיס, חולדות הראו הגעה כוללת מוגברת ככל שעיצוב הקערה הפך למורכב יותר.
בטיפול בהרמלין, סך ההגעה ירד בכל סוגי הקערות בהשוואה לקו הבסיס, מה שמעיד על פגיעה בתפקוד המוטורי. במהלך הבסיס, סך ההגעות עלה עם קושי בקערה, מה שמראה התמדה התנהגותית למרות מורכבות המשימה. הכישלונות החריפו עם קערת פלינקו.
הרמלין הפריעה לביצועים הרגילים של טווח הידיעה. לפני טיפול בהרמלין, הכשלים החריפו עם קושי במשימה מתחת לקו הבסיס, אך נשארו עקביים תחת הרמלין. הרמלין הפחיתה משמעותית את קצב הלמידה של המשימה ואת קצב ההגעה בכל סוגי הקערות.
ניתוח ההגעה באמצעות למידת מכונה חשף תנוחות ייחודיות ואסטרטגיית משימות בין תנאי בסיס ותנאי הרמלין ובתוך כל סוג קערה. העכברים שימשו הברות מובחנות עם הגעה לכל סוג קערה ובתנאי קערה שונים. חולדות טרנסגניות TgF344-AD הציגו טווח כולל מופחת יותר לעומת חולדות מסוג בר תואמות.
חולדות מסוג בר הראו הגעה כוללת מוגברת עם מורכבות הקערה. בעוד שסוג הביצועים היה משתנה בכל קבוצה, עכברושי TgF344-AD הציגו ביצועים מצליחים נמוכים משמעותית. ככל שהקערות הפכו למאתגרות יותר, מספר הכישלונות בשני הגנוטיפים גדל.
התנהגות יכולה ליצור הרבה רעש. במיוחד במשימה שלנו שבה אפשר להפיל כדורים מהפלטפורמה. אנחנו פותרים את הבעיה הזו עם keypoint-MoSeq.
הפרוטוקול שלנו משפר את פרדיגמות ההתנהגות של מחקר קודמים שאינן מאפשרות תכונות תנועה שמפריעות לעצמן.
צפו בתמליל המלא וקבלו גישה לאלפי סרטונים מדעיים
סקירה כללית
מחקר זה מציג מבחן התנהגות מוטורית עדינה שנועד להעריך ליקויים מוטוריים במודלים של מכרסמים, ובמיוחד בחולדת TgF344-AD, תוך שימוש בטכניקות של למידת מכונה.
מרכיבי מפתח של המחקר
תחום המדע
- מדעי המוח
- ניתוח התנהגותי
- למידת מכונה
רקע
- התמקדות במיומנויות מוטוריות עדינות במודלים של ניוון עצבי.
- פיתוח של ביומארקר חדש לתפקוד מוטורי לקוי.
- התקדמות בלמידת מכונה לניתוח תנועת בעלי חיים.
- חשיבותו של ניתוח לא מוטה במחקרים התנהגותיים.
מטרת המחקר
- ליצירת מבחן מהימן להערכת ליקויי מוטוריקה.
- לשימוש בלמידת מכונה לצורך סיווג התנהגותי.
- לשיפור ההבנה של תפקוד מוטורי לקוי במודלים של מכרסמים.
שיטות שנעשה בהן שימוש
- שילוב של שיטות מעקב אחר חלקי גוף ושיטות אשכול (clustering) ממוחשבות.
- זיהוי וסיווג של תנועות בעלי חיים.
- יישום של שלב עיצוב (shaping) בן 10 ימים לצורך אקלימטציה.
- שימוש באור אינפרא-אדום ובמצלמה לצורך תצפית.
תוצאות עיקריות
- זיהוי מהימן של מעברים בין תנועות של בעלי חיים.
- סיווג מוצלח של משימות מוטוריות עדינות במכרסמים.
- הוכחת פוטנציאל של למידת מכונה בניתוח התנהגותי.
- ביסוס גישה חדשה לחקר תפקוד מוטורי לקוי.
מסקנות
- בדיקת התפקוד המוטורי העדין יעילה להערכת ליקויים מוטוריים.
- למידת מכונה מספקת כלי רב-עוצמה לניתוח התנהגותי.
- גישה זו עשויה להוביל להבנה טובה יותר של מצבים ניורודגנרטיביים.
שאלות נפוצות
רלוונטיות תעשייתית למסמך סיכום
הערכה כמותית של ליקויים בתפקוד מוטורי עדין במודלים פרה-קליניים של מחלות ניווניות של מערכת העצבים נותנת מענה לפער קריטי בתיקוף יעדים בשלבים מוקדמים ובצמצום סיכונים מכניסטיים עבור מחלת האלצהיימר והפרעות קשורות. שילוב של ניתוח קינמטי מבוסס למידת מכונה מאפשר מדידה אובייקטיבית וניתנת לשחזור של פנוטיפים מוטוריים, ובכך תומך בביטחון בניבוי במחקרים תרגומיים. גישה זו משפרת את קבלת ההחלטות בניהול פורטפוליו על ידי אספקת נקודות סיום רגישות וניתנות להרחבה למחקרי התקדמות מחלה והתערבויות טיפוליות.
יישומים אסטרטגיים במחקר ופיתוח בביופארמה
גילוי מוקדם ותיקוף מטרה
- מאפשר בחינה אובייקטיבית של פנוטיפים מוטוריים הקשורים לפתולוגיה נוירודגנרטיבית.
- תומך בתיקוף פונקציונלי של מטרות על ידי כימות ליקויים התנהגותיים הרלוונטיים למחלה.
- מסייע בהפחתת סיכונים מכניסטיים באמצעות זיהוי אוטומטי של פגיעות מוטוריות עדינות.
- מספק נקודות קצה ניתנות לשחזור לצורך מיון פורטפוליו בשלבים מוקדמים.
סקר ופיתוח בדיקה
- מבסס בדיקות התנהגותיות מתוקפות לצורך סריקת תרכובות בשלבים הבאים במודלים של מכרסמים.
- מספק פלטים כמותיים וסטנדרטיים לצורך השוואתיות בין מחקרים.
- מאפשר הערכה הדירה של השפעות התערבות על התפקוד המוטורי.
- תומך בפריסה ניתנת להרחבה של בדיקות באמצעות כלי למידת מכונה בקוד פתוח.
מחקר תרגומי ופרה-קליני
- מתאימה מדדים קדם-קליניים לסמנים ביולוגיים מוטוריים וקוגניטיביים רלוונטיים לבני אדם.
- מאפשר מעקב אורכי אחר התקדמות המחלה והתגובה הטיפולית.
- תומך בהחלטות קידום מותאמות סיכון המבוססות על מדדים התנהגותיים רגישים.
- מאפשר רציפות משלב הגילוי ועד לתיקוף פרה-קליני במסלולי פיתוח למחלות ניווניות של מערכת העצבים.
שילוב תהליכי עבודה וצנרת עיבוד
מטלת מוטוריקה קינמטית זו משתלבת ברצף שבין הגילוי לשלב הפרה-קליני, ומספקת גשר ממחקרים מכניסטיים לפיתוח סממנים ביולוגיים תרגומיים במחקר של מחלות ניווניות של מערכת העצבים.
- ביולוגיה של גילוי: תומך בבדיקת השערות ובהבהרת מסלולים ביולוגיים על ידי כימות גרעונות מוטוריים במודלים של מחלות.
- סריקה: מספק נקודות קצה התנהגותיות הניתנות לשחזור ומוכנות לבדיקה לצורך הערכת תרכובות.
- אנליטיקה: מספקת מדדים כמותיים המופקים באמצעות למידת מכונה להשוואה סטטיסטית חסונה בין תנאים שונים.
- מחקר תרגומי: מתאימה הערכות מוטוריות פרה-קליניות לסמנים ביולוגיים אנושיים מתהווים לצורך זיהוי מוקדם של מחלות.
- שימוש חוזר ארגוני: מציע פלטפורמה ניתנת להרחבה ובקוד פתוח, הניתנת להתאמה למודלים ניורודגנרטיביים ולאתרי מחקר שונים.
השפעה תפעולית וארגונית
- ערך מדעי: מגביר את הביטחון בחיזוי ומפחית עמימות מכניסטית במחקר של ניוון עצבי.
- ערך תפעולי: סטנדרטיזציה של פנוטיפינג התנהגותי ושיפור השחזוריות בין מחקרים.
- ערך אסטרטגי: מספק בסיס להחלטות המשך (go/no-go) ומבצע אופטימיזציה של הקצאת משאבים בשלבי פיתוח מוקדמים.
- השפעה על הפורטפוליו: מאפשר תעדוף מותאם סיכונים של מועמדים טיפוליים המכוונים לדיספונקציה מוטורית.
שיקולי יישום
- נדרשת מומחיות במדעי המוח ההתנהגותיים ובניתוחי למידת מכונה.
- נדרשת תשתית להקלטת וידאו ומשאבים חישוביים לעיבוד נתונים.
- נדרשת סטנדרטיזציה של פרוטוקולי הניקוד והניתוח בין צוותים שונים.
- ניתן להתאימה למודלים שונים של מכרסמים עם ניוון עצבי באמצעות אופטימיזציה של הפרוטוקול.
- מגבלות פוטנציאליות כוללות שונות התנהגותית ורגישות סביבתית, המצומצמות על ידי ניתוח אוטומטי.
