Name: פיתוח מודל חולדות להפרעה דו קוטבית (וידאו) | JoVE Journal
Uploaded: 2025-05-02T14:50:00.000+00:00
Duration: 4 min 42 s
Description: חקור מודל חולדות ייחודי להפרעה דו קוטבית המציג התנהגויות מניה ודיכאון. שיטה זו מאפשרת הבנת מנגנוני המחלה ופיתוח אסטרטגיות טיפול חדשות במחקר נוירו-פסיכיאטרי.

ai_agent_IP

ai_agent

maintenance

instantTrialDurationMinutes

isBiopharma

enableNewMyJoveSectionDesign

educationFeatures

seoMetaApi

ai_copilot_institution_blacklist

ai_chat_institution_blacklist

freeAccessWindow

ssoRoleCapture

scheduledMaintenanceBanner

joveLabsFeatures

disable_autoplay_for_bots

extended_trial_duration

5 minutes

<table><tbody><tr><td>קוצים 0.9 מ"מ</td><td>FST</td><td>19007-09</td><td>בר לקרניוטומיה</td></tr><tr><td>10 ומיקרו; l מזרק נוירוס</td><td>המילטון</td><td>65460-06&nbsp;</td><td>מותקן על משאבת מזרק להזרקה</td></tr><tr><td>מזרקים חד פעמיים 1 מ"ל</td><td>בראום</td><td>9166017V</td><td>מתן תרופות</td></tr><tr><td>33 גרם מחטים</td><td>המילטון</td><td>65461-02</td><td>מחטים חלופיות למזרק נוירוס</td></tr><tr><td>שסתום 4 כיווני</td><td>אונו</td><td>180000259</td><td>לחיבור בו זמנית של תא אינדוקציה ומסכת פנים</td></tr><tr><td>וילון סופג</td><td>סבנינדס</td><td>1834014</td><td>כיסוי ציוד לפני הנחת בעל החיים</td></tr><tr><td>מסנן גז מאלחש</td><td>אונו</td><td>180000140</td><td>איסוף אדי הרדמה</td></tr><tr><td>מסכת הרדמה לסטריאוטקטיקה</td><td>הוגו זקס אלקטרוניקה</td><td>73-4922</td><td>מתן הרדמה במהלך ניתוח</td></tr><tr><td>מכשיר אידוי הרדמה</td><td>אונו</td><td>180000002</td><td>לספק ולהתאים את רמות האיזופלורן המאודה</td></tr><tr><td>שעוות עצם</td><td>SMI</td><td>Z046</td><td>סגירת החור בגולגולת</td></tr><tr><td>מהדקי בולדוג</td><td>FST</td><td>18038-45</td><td>לשמירה על העור ולאפשר גישה לשדה הניתוחי</td></tr><tr><td>בופרנורפין</td><td>אלנקו</td><td>18760711</td><td>משככי כאבים בין-ניתוחיים</td></tr><tr><td>צינורית</td><td>טגלר</td><td>T138339</td><td>מתן תרופות</td></tr><tr><td>ספוגיות תאית</td><td>מדיטרייד</td><td>1177</td><td>ניקוי העור</td></tr><tr><td>מחבר</td><td>אונו</td><td>180000005</td><td>חיבור צינורות הרדמה למסכת פנים</td></tr><tr><td>יחידת בקרה לכרית חימום</td><td>אונו</td><td>180000122</td><td>שליטה בכרית חימום</td></tr><tr><td>דריל שיניים</td><td>סאיאנג</td><td>SMT K-38</td><td>מקדחה דנטלית לקרניוטומיה; מצויד בקוצים דנטליים עדינים</td></tr><tr><td>מכשיר סטריאוטקסי דיגיטלי שולחני</td><td>RWD</td><td>E03135-002</td><td>מסגרת סטריאוטקטית מאובזרת עם מניפולטור דיגיטלי</td></tr><tr><td>מזוקק H2O מזוקק</td><td>-</td><td>-</td><td>שטיפת המזרק</td></tr><tr><td>דוקסיציקלין היקלט&nbsp;</td><td>סיגמא אולדריץ'</td><td>D9891</td><td>לאינדוקציה של מודל</td></tr><tr><td>קרח יבש</td><td>-</td><td>-</td><td>הובלת תרחיף ויראלי</td></tr><tr><td>אוזניות</td><td>RWD</td><td>68302</td><td>קיבוע ראש במסגרת הסטריאוטקטית</td></tr><tr><td>אתנול</td><td>-</td><td>-</td><td>שטיפת המזרק ונטרול הנגיף</td></tr><tr><td>מד זרימה</td><td>אונו</td><td>ס"מ 2</td><td>אמת והתאם את קצב הזרימה</td></tr><tr><td>מלקחיים - אנטומיים</td><td>FST</td><td>11000-12</td><td>החזקת עור</td></tr><tr><td>מלקחיים - כירורגיים</td><td>FST</td><td>11027-12</td><td>החזקת עור</td></tr><tr><td>כרית חימום</td><td>אונו</td><td>180000028</td><td>כרית חימום לשמירה על חום החיה במהלך הניתוח</td></tr><tr><td>תא אינדוקציה</td><td>אונו</td><td>180000233</td><td>תא לזירוז ראשוני של הרדמה</td></tr><tr><td>איזופלורן</td><td>CP פארמה</td><td>V7005232.00.00</td><td>הרדמה</td></tr><tr><td>תרחיף לנטי-ויראלי</td><td>-</td><td>-</td><td>קידוד מבנה לנטי-ויראלי עבור DRD1 או dsRed לאינדוקציה של מודל</td></tr><tr><td>לידוקאין</td><td>בעירה</td><td>8780701</td><td>משככי כאבים מקומיים</td></tr><tr><td>מלוקסיקם</td><td>Boehringer Ingelheim</td><td>7578423</td><td>משככי כאבים לפני ואחרי הניתוח</td></tr><tr><td>מחזיק מחט</td><td>FST</td><td>91201-13</td><td>תביעה</td></tr><tr><td>רכז חמצן</td><td>אונו</td><td>180000399</td><td>מתן חמצן להרדמה</td></tr><tr><td>צינורות PE</td><td>-</td><td>-</td><td>חיבור רכיבי מכונת ההרדמה לתא אינדוקציה & מסיכת פנים</td></tr><tr><td>עיפרון</td><td>-</td><td>-</td><td>סימון הצד הנכון לקרניוטומיה</td></tr><tr><td>מחזיק להב אזמל</td><td>FST</td><td>10003-12</td><td>להחזיק להב אזמל</td></tr><tr><td>להבי סקייפל</td><td>FST</td><td>10011-00</td><td>להב כירורגי עדין לחתך</td></tr><tr><td>יחידת נבלות</td><td>אונו</td><td>180000260</td><td>יכולת שליטה של אספן אדים</td></tr><tr><td>חומר חיטוי לעור</td><td>בודה&nbsp;</td><td>975042</td><td>ניקוי עור לפני חתך</td></tr><tr><td>צמר גפן סטרילי</td><td>בוטגר</td><td>1102241</td><td>ניקוי שדה כירורגי</td></tr><tr><td>קרם עיניים סטרילי</td><td>באייר</td><td>1578675</td><td>הגן על העיניים במהלך הניתוח</td></tr><tr><td>מספריים כירורגיים</td><td>FST</td><td>14000-12</td><td>חיתוך פרווה וחיתוך חומר תפרים</td></tr><tr><td>תפר 3-0 חומצה פוליגליקולית</td><td>SMI</td><td>11201519</td><td>תפירת עור</td></tr><tr><td>משאבת מזרק</td><td>KdScientific</td><td>788130</td><td>משאבת מזרק עם מחזיק הניתן לחיבור</td></tr></tbody></table>

פיתוח מודל חולדות להפרעה דו קוטבית

Developing a Rat Model for Bipolar Disorder

כאשר מוסיפים דוקסיציקלין למי השתייה של החיות, יתבטא DRD1 נוסף, ולאחר 7 ימים, יהיה ביטוי יתר מספיק כדי לבדוק את החיה להתנהגות דמוית מאניה. עד כה הודגמה עלייה בהתנהגויות הקשורות לתגמול. בעלי חיים דמויי מאניה שותים יותר תמיסת סוכרוז ביחס למים במבחן בחירה של שני בקבוקים בהשוואה לביקורת25. כאשר מכניסים אותם לתיבת תצפית עם נקבה קולטת ונצפים במשך 25 דקות, חיות דמויות מאניה מראות יותר הרכבות מיניות בהשוואה לקבוצת ביקורת27 (איור 1A). בפרדיגמה של ניהול עצמי של קוקאין, הם נותנים יותר קוקאין תחת לוח זמנים של יחס קבוע ומראים נקודת שבירה גבוהה יותר בלוח זמנים של יחס פרוגרסיבי. עקומת המינון-תגובה שלהם מוסטת לכיוון רגישות גבוהה יותר למינונים נמוכים25. שינוי זה ברגישות נצפה גם בבולטות מוטיבציונית מוגברת במספר פרדיגמות התניה של מקום. בעלי חיים דמויי מאניה בילו יותר זמן בצדדים המותנים לניקוטין, אלכוהול וקוקאין בהשוואה לקבוצת הביקורת25. חיפוש חידושים מוגבר ובחירות אימפולסיביות יותר במבחן מבוסס מבוך T על הנחה מושהית נמצאו גם25. בגרסת חולדה אופרנטית של מטלת ההימורים באיווה, חיות דמויות מאניה מחליטות לעתים קרובות יותר עבור הבחירות השליליות (סיכון גבוה, רווח גבוה) בהשוואה לקבוצת הביקורת24 (איור 1B). החרדה אצל בעלי חיים דמויי מאניה מופחתת, כפי שמעיד זמן רב יותר על הזרועות הפתוחות במבוך המוגבה פלוס25.
ניתן לגרום לפנוטיפ דמוי דיכאון על ידי הפסקת ביטוי יתר של DRD1. באפיזודה דמוית דיכאון, ניתן היה להבחין בעלייה בחוסר האונים. בפרדיגמה משולשת של חוסר אונים, הקבוצה שהוצגה לראשונה עם שוק חשמלי (איור 1C), כמו גם הקבוצה שלמדה לשלוט בהלם, היו חסרי אונים יותר עם חביון בריחה מוגבר בהשוואהלקבוצת הביקורת שלהם. הקבוצות שבהן נגרם חוסר אונים, לא הראו הבדלים בין חיית הניסוי לחיית הביקורת. אנהדוניה נמצאה במבחן בחירת שני בקבוקים לסוכרוז27 ובהתנהגות מינית (נתונים שלא פורסמו). במבחן קבורת השיש, חיות דמויות דיכאון היו גם חרדות יותר26 (איור 1D).
מודל החיות המתואר לא רק מציע את האפשרות לחקור התנהגות דמוית מאניה או דיכאון, אלא הוא גם מספק הזדמנות ייחודית להתבונן בשינוי בהתנהגות בעת הפסקת ביטוי היתר של DRD1, הדומה למעבר ממאניה לדיכאון אצל חולים. כאן, חשוב לזכור הרגלה להתנהגויות מסוימות ולבחור מבחנים עם הרגלה מינימלית. לדוגמה, התנהגות מינית מוגברת באפיזודה דמוית מאניה ובאפיזודה דמוית דיכאון, הוכחה ירידה של התנהגות כזו לרמות כמו שנראו בחיות ביקורת. בניסוי זה, שלושה מחזורים דמויי מאניה/דיכאון הושרו בתוך אותה חיה27. עבור שתיית סוכרוז, ההעדפה לתמיסת סוכרוז במצב דמוי מאניה לא רק הופחתה לרמות בקרה כאשר הועברה למצב דמוי דיכאון, אלא ירדה27. בגרסת העכברושים של משימת ההימורים באיווה, מספר הבחירות השליליות גדל בבעלי חיים דמויי מאניה, אך לא שונה באופן משמעותי מקבוצת הביקורת כאשר החיות היו במצב דמוי דיכאון. במדינה האחרונה, מספר הכדורים הכולל שנצברו, הופחת בהשוואה לחיות ביקורת24.
בסך הכל, בעלי חיים מראים פנוטיפ דו-קוטבי חזק, שניתן להבחין בו בתחומי התנהגות שונים במהלך שני הפרקים. המעבר בין פרקים במודל זה תורם לשיפור תוקף הפנים. סקירה כללית של תחומי ההתנהגות המושפעים ניתנת באיור 2.
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/68307/68307fig01.jpg"> איור 1: שינויים התנהגותיים במצבים דמויי מאניה ודיכאון בעקבות ביטוי יתר של DRD1 נגיפי. במהלך ביטוי היתר של DRD1 הנגיפי, במצב דמוי מאניה, בעלי חיים מראים יותר הרכבות מיניות (A) ועלייה בבחירות המסוכנות במשימת ההימורים של איווה (B) בהשוואה לביקורת. לאחר סיום ביטוי היתר, בעלי חיים עוברים למצב דמוי דיכאון. הם מראים עלייה בחוסר האונים (C) ובחרדה (D). *עמ' &lt; 0.05; **עמ' &lt; 0.01; קווי שגיאה מציינים שגיאת תקן של הממוצע. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/68307/68307fig01large.jpg" target="_blank">אנא לחץ כאן לצפייה בגרסה גדולה יותר של איור זה.</a>
<img alt="Figure 2" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/68307/68307fig02.jpg"> איור 2: פנוטיפ התנהגותי של המודל. באפיזודה דמוית מאניה, יש עלייה בהתנהגויות הקשורות לתגמול (למשל, התנהגות מינית), אימפולסיביות ולקיחת סיכונים. החרדה הופחתה במבחן המבוך המוגבה פלוס. במהלך האפיזודה דמוית הדיכאון, החרדה גברה במבחן קבורת השיש, ההתנהגות המינית פחתה, ובעלי החיים הראו יותר חוסר אונים. תמונת החולדה באיור נלקחה מ-Servier Medical Art והיא מורשית תחת CC BY 4.0. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/68307/68307fig02large.jpg" target="_blank">אנא לחץ כאן לצפייה בגרסה גדולה יותר של איור זה.</a>
טבלה 1: שיקולים להערכה התנהגותית. הטבלה מדגישה שיקולים חשובים לשלבי הניסוי העיקריים במהלך הערכה התנהגותית. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/68307/68307_Table%201.xlsx" target="_blank">אנא לחץ כאן להורדת טבלה זו.</a>

Bipolar disorder is a mental health condition characterized by extreme mood swings, including periods of emotional highs (mania) and lows (depression). ...

אנו חוקרים את המנגנונים הנוירוביולוגיים הבסיסיים של הפרעות פסיכיאטריות באמצעות מודלים של מכרסמים. רוב המודלים של בעלי חיים מציגים התנהגות דמוית מאניה או דיכאונית, מה שמקשה על חקר הדפוס הדו-קוטבי.עם שימוש במערכת אנטי-ויראלית הניתנת להשראה, אנו יכולים לגרום להתנהגות דמוית מאניה ודיכאון באותה חיה, מה שמאפשר מחקר מעמיק להפרעה דו קוטבית.בעזרת מודל ייחודי זה של בעלי חיים, נחקור את המנגנונים העצביים העומדים בבסיס המעבר ממאניה לדיכאון בחולים עם הפרעה דו-קוטבית.[מדריך] כדי להתחיל, הגדר את המסגרת הסטריאוטקטית כשמחזיק המזרק מחובר לזרוע הסטריאוטקטית. חבר את מחזיק המזרק למשאבת המזרק. התקן מזרק הזרקה סטריאוטקסי של 10 מיקרוליטר עם מחט הזרקה בגודל 33 למחזיק המזרק. הגדר את מקדחת השיניים והרכיב קוץ של 0.9 מילימטר. לאחר מכן הניחו את כרית החימום והגדירו אותה ל -37 מעלות צלזיוס וכסו את כרית החימום בווילון סופג משוך 2.3 מיקרוליטר של תרחיף ויראלי להזרקות דו-צדדיות של מיקרוליטר אחד כל אחת. לאחר הרדמת החולדה, העבירו אותה למסגרת הסטריאוטקטית, והניחו את שיניה הקדמיות במחזיק. אבטח את החולדה במסגרת הסטריאוטקטית באמצעות מוטות אוזניים, בצע חתך מדיאלי קטן של כ -1.5 סנטימטרים בעזרת להב אזמל ודחף את העור לצדדים בעזרת בולדוג clamps. נקה את שדה הניתוח מדם ורקמות שנותרו באמצעות מטושים סטריליים. כעת הגדר את הקואורדינטות הרוחביות הקדמיות, האחוריות והמדיה לאפס, בהתבסס על ברגמה. הזיזו את הזרוע הסטריאוטקטית לקואורדינטות האחוריות הקדמיות פלוס 2.7 והצדדיות המדיאליות פלוס או מינוס 0.4 ודמיינו באמצעות עיפרון מחוטא. לאחר מכן, קדחו חור בקוטר של כמילימטר אחד המכסה אתרי הזרקה לשתי ההמיספרות. הסר כל דם באמצעות מטוש סטרילי. כעת הגדר את קואורדינטות הגחון הגבי לאפס על פני המוח והוריד לאט את מחט ההזרקה למינוס 2.8 כדי להזריק לאזור הקדם-לימבי של קליפת המוח הקדם-מצחית האמצעית. המתן חמש דקות כדי לאפשר הרפיה של הרקמה. לאחר מכן הזרקו מיקרוליטר אחד של תרחיף ויראלי בקצב של 0.1 מיקרוליטר לדקה. אפשר חמש דקות לספיגה לפני הסרה איטית של המחט. לאחר חזרה על ההזרקה בהמיספרה השנייה, סגור את הפתח בגולגולת באמצעות שעוות עצם. הסר את מהדקי הבולדוג ותפר את העור באמצעות תפר כירורגי של שלושה אוי. הכינו את הדוקסיציקלין המכיל מים טריים כל 48 עד 72 שעות. כדי לגרום למאניה דמוית פנוטיפ, יש לתת 0.5 גרם לליטר דוקסיציקלין היקלט על ידי הוספתו למי השתייה. החזירו את החיות למי שתייה רגילים כדי לגרום לאפיזודה דמוית דיכאון. מאניה כמו בעלי חיים הדגימה עלייה בהתנהגויות הקשורות לתגמול, כולל התנהגות מינית מוגברת בתא תצפית, וקיבלה החלטות שליליות יותר, סיכון גבוה ותגמול גבוה בגרסת העכברושים של משימת ההימורים באיווה, דיכאון כמו בעלי חיים הפגינו חוסר אונים מוגבר בפרדיגמה המשולשת כפי שהוכח על ידי חביון ארוך יותר בתגובה להתחשמלות. במבחן קבורת השיש דיכאון כמו בעלי חיים היו גם חרדים יותר.

developing-a-rat-model-for-bipolar-disorder

Research

JoVE Journal

Behavior

התנהגות

אנו מתארים מודל עכברים של הפרעת פוסט טראומטית (PTSD) החושפת את השינויים המתמשכים בתפקוד נוירואנדוקריניים ותגובה המאוחרת לטווח ארוך, המוגזמת פחד, אופייניים לחולי PTSD. מודל החיה ושיטות שתוארו כאן הם שימושיים עבור correlating סמנים ביולוגיים בגרעיני מוח, שהם מכאניים אך לא ניתן למדוד בחולים, עם סמנים ביולוגיים בתאי דם לבן בפריפריה, שיכול.

סמנים ביולוגיים במודל חיה לחשיפה קושרת עצבית, המטולוגית, והתנהגות של PTSD

מקור: Jang, S., et al, התקפים בנזעי חשמל בחולדות ופיצול ההיפוקמפוס שלהם כדי לבחון שינויים הנגרמים על ידי התקפים בחלבוני צפיפות פוסט-סינפטיים. J. Vis. Exp. (2017)סרטון זה מדגים את השראת התקף נזעי חשמל חריף (ECS) במודל חולדה כדי לחקור נוירופלסטיות הנגרמת על ידי התקפים. חוקרים מפעילים גירוי חשמלי באמצעות אלקטרודות אטב אוזניים, מה שמפעיל ריגוש יתר עצבי וקלונוס. מודל זה מסייע לחקור פלסטיות סינפטית, מנגנוני התקפים והשפעות טיפוליות הקשורות לטיפול בנזעי חשמל (ECT).

גרימת התקף נזעי חשמל חריף במודל חולדה

פרוטוקול המתח הקל הכרוני הבלתי צפוי (UCMS) הוא שיטה מתוקפת לחקר שינויים התנהגותיים ופיזיולוגיים הקשורים למתח כרוני ותסמיני דיכאון. שמונה שבועות של הטלת פרוטוקול UCMS גורמים לשינויים התנהגותיים ולתוצאות בריאותיות גרועות במכרסמים משני המינים.

פרוטוקול מתח מתון כרוני בלתי צפוי לתסמיני דיכאון ייזום, שינויים התנהגותיים ותוצאות בריאותיות שליליות במכרסמים

פרוטוקול זה מתאר מודל חדש שבאמצעותו חולדות בריא יכול חוזה דיכאון על נתון periodthrough הדבקה על ידי חשיפה כרונית בלתי צפויות הדגיש חולדות (CUS).

שיטה חדשה עבור גרימת התנהגות כמו דיכאון אצל חולדות

אנו מציגים פרוטוקולים ליצירת מודלים ניסיוניים אקוטיים וכרוניים של ביטוי טיק בחולדות שמתנהגות בחופשיות. הדגמים מבוססים על השתלת קנולה סטריאטלית ויישום אנטגוניסט גאבא עוקב. המודל החריף משתמש בזריקות ארעיות ואילו המודל הכרוני משתמש בחליטות ממושכות באמצעות משאבה מיני-אוסמוטית מושתלת תת עורית.

יצירת מודלים ניסיוניים אקוטיים וכרוניים של ביטוי טיק מוטורי בחולדות

מוצג כאן מודל עכברי חרדה המושרה על ידי בידוד חברתי (SI) המשתמש בעכברי C56BL/6J מסוג פראי כדי לגרום ללחץ והתנהגות דמוית חרדה עם טיפול מינימלי וללא הליכים פולשניים. מודל זה משקף דפוסי חיים מודרניים של בידוד חברתי והוא אידיאלי לחקר חרדה והפרעות נלוות.

מודל בידוד חברתי: מודל מכרסם לא פולשני של מתח וחרדה

פרוטוקול זה מתאר מודל לחץ קל כרוני בלתי צפוי (CUMS) לדיכאון המבוסס על תיאוריה רפואית מונגולית, יחד עם שיטות לאימות מבחנים התנהגותיים.

לחץ כרוני בלתי צפוי קל בחולדות מבוסס על התרופה המונגולית

פרוטוקול זה מתאר מודל של בעלי חיים לחקר האופן שבו מצוקה בגיל צעיר, הנגרמת על ידי סביבה ענייה וטיפול אימהי בלתי צפוי במהלך התקופה המוקדמת שלאחר הלידה, משפיעה על התפתחות המוח ועל הסיכון העתידי להפרעות נפשיות.

מצע וקינון מוגבלים כמודל למצוקות בגיל צעיר בעכברים

פרוטוקול זה מציג תיבה התנהגותית מבוססת מיקרו-בקר להערכת עיכוב קדם-דחף (PPI) על ידי איסוף נתוני תאוצה מחיישן מתחת לקופסה. נתונים אלה מעריכים ליקויים בשער חושי בחולדות מבודדות חברתית, עם שיטה נוספת לסנכרון נתונים עם פעילות עצבית כדי לקדם מחקרים נוירופיזיולוגיים על הפרעות התנהגות.

פיתוח קופסה התנהגותית להערכת עיכוב קדם-דופק ופעילות עצבית במודלים של בעלי חיים פסיכיאטריים

על ידי שילוב ארבעה גורמי לחץ חברתיים יומיומיים, המחקר הנוכחי מתאר מודל לחץ חברתי משולב מרובה (MISS) להפרעות פסיכיאטריות בעכברי C57BL/6J נקבות. לאחר עשרה ימים של חשיפה חוזרת ונשנית ל-MISS, העכברים פיתחו פנוטיפים דמויי דיכאון וחרדה, ובכך סיפקו מודל טבעי מבוסס אטיולוגיה לחקר הפרעות פסיכיאטריות אצל נבדקים.

מודל מתח חברתי משולב מרובה להפרעות פסיכיאטריות בעכברי C57BL/6J נקבות

חקור מודל חולדות ייחודי להפרעה דו קוטבית המציג התנהגויות מניה ודיכאון. שיטה זו מאפשרת הבנת מנגנוני המחלה ופיתוח אסטרטגיות טיפול חדשות במחקר נוירו-פסיכיאטרי.

פיתוח מודל חולדות להפרעה דו קוטבית

גלה סרטונים נוספים