10.8: Molecole regolatrici negative

I regolatori positivi consentono a una cellula di avanzare attraverso i checkpoint del ciclo cellulare. I regolatori negativi hanno un ruolo altrettanto importante in quanto terminano la progressione di una cellula attraverso il ciclo cellulare, o la mettono in pausa, fino a quando la cella non soddisfa criteri specifici.

Tre dei regolatori negativi più compresi sono p53, p21 e la proteina retinoblastoma (Rb). I ruoli normativi di ciascuna di queste proteine sono stati scoperti dopo che sono state trovate copie difettose nelle cellule con replica zione incontrollata (cioè il cancro). Queste proteine esercitano la maggior parte dei loro effetti regolatori al checkpoint G₁ all’inizio del ciclo cellulare.

P53 influenza fortemente l’impegno di una cellula a dividersi. Risponde al danno del DNA interrompendo il ciclo cellulare ed evocando enzimi per riparare il danno. Se il danno al DNA è irreparabile, p53 può impedire alla cellula di passare attraverso il ciclo cellulare inducendo apoptosi, o morte cellulare.

Un aumento di p53 innesca la produzione di p21. P21 impedisce alla cellula di passare dalla fase G₁ alla fase S del ciclo cellulare legandosi ai complessi CDK/cicloni, inibendo le loro azioni regolatorie positive.

Rb regola negativamente il ciclo cellulare agendo su diversi regolatori positivi, principalmente in risposta alle dimensioni delle cellule. L’Rb attivo (defosforilato) si lega ai fattori di trascrizione, impedendo loro di inizializzare la trascrizione genica e, di conseguenza, la produzione di proteine.

Quando Rb è legato al fattore di trascrizione E2F, inibisce la sintesi delle proteine necessarie per la transizione dalla fase G₁ alla fase S. Man mano che la cellula diventa più grande, Rb viene gradualmente fosforilata fino a quando non viene inattivata e si stacca da E2F. L’E2F può quindi attivare i geni che producono le proteine necessarie per passare alla fase successiva del ciclo cellulare.