Diffusione delle modifiche della cromatina

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Gli enzimi Reader agiscono in collaborazione con enzimi writer o eraser per creare modifiche della cromatina e diffonderne i cambiamenti attraverso distanze sostanziali lungo il cromosoma. Il processo, che funziona in modo simile agli enzimi writer o eraser, è qui descritto utilizzando la combinazione di reader and writer come esempio. Il processo inizia quando una proteina regolatrice trascrizionale si lega ad una sequenza di DNA specifica.

Dopo il legame, la proteina regolatrice recruta un enzima di scrittura in quel sito specifico su un cromosoma. L'enzima writer inizia quindi ad identificare gli istoni del nucleo. Una volta che i segnali sono stati aggiunti ad uno o più nucleosomi vicini, un complesso multiproteico contenente un enzima reader che riconosce questi segni si lega strettamente al nucleosoma appena modificato.

Il legame attiva l'enzima writer della multiproteina complessa e la posiziona vicino ad un nucleosoma adiacente, permettendo di aggiungere un nuovo marchio. Lavorando in cooperazione, gli enzimi reader e writer del complesso catalizzano una serie di molti cicli di lettura e scrittura. Questi cicli diffondono una modifica della cromatina, come la condensazione della cromatina, lungo un cromosoma.

Il confine tra domini di cromatina adiacenti, l'eucromatina e l'eterocromatina, che hanno strutture e funzioni diverse, è contrassegnato da sequenze specifiche di DNA chiamate sequenze di barriera. Queste sequenze di barriera agiscono come il sito di legame per varie proteine di barriera che bloccano la propagazione dell'eterocromatina nell'eucromatina mediando diverse azioni di barriera. Per esempio, alcune proteine di barriera reclutano enzimi modificanti l'istone, che cancellano i segnali dell'istone necessari per la diffusione dell'eterocromatina.

Alcune proteine di barriera si legano strettamente al gruppo dei nucleosomi, coprendoli e quindi rendendo l'eucromatina nascosta e resistente all'espansione della cromatina;ancora un'altra proteina di barriera che unisce una regione di cromatina a siti fissi di grandi dimensioni, come i pori nucleari e forma una barriera che blocca la diffusione dell'eterocromatina.

Overview

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Le proteine istoniche nei nucleosomi sono modificate post-traduzionalmente (PTM) per aumentare o diminuire l'accesso al DNA. I PTM comunemente osservati sono la metilazione, l'acetilazione, la fosforilazione e l'ubiquitinazione degli amminoacidi della lisina nella regione della coda dell'istone H3. Queste modifiche degli istoni hanno un significato specifico per la cellula. Pertanto, sono chiamati "codice istonico". Il complesso proteico coinvolto nella modificazione dell'istone è definito complesso "lettore-scrittore".

Scrittori

Lo scrittore è un enzima che può causare specifiche modifiche degli istoni. Gli enzimi scrittori comuni sono l'istone metiltransferasi (HMT) e l'istone acetiltransferasi (HAT). Gli HMT aggiungono un gruppo metilico alla coda dell'istone, che aumenta la compattazione della cromatina, inibisce la trascrizione e aiuta a differenziare i filamenti appena sintetizzati dal filamento parentale durante la replicazione del DNA. Gli HAT aggiungono un gruppo acetile alla coda dell'istone, che diminuisce la compattazione della cromatina e consente l'accesso al DNA.

Gomme

I PTM degli istoni sono reversibili e possono essere rimossi da un altro gruppo di enzimi chiamati "cancellatori". Le gomme comuni sono l'istone deacetilasi e l'istone demetilasi. Rimuovono il gruppo acetile o metile dall'istone e alterano la compattazione della cromatina.

Proteine barriera

I complessi lettore-scrittore segnano le regioni dell'eucromatina e dell'eterocromatina su una cromatina. L'acetilazione della lisina della coda dell'istone segna l'eucromatina, mentre la metilazione segna la regione dell'eterocromatina. È importante separare l'eucromatina ricca di geni dall'eterocromatina povera di geni, per una regolazione ottimale dell'espressione genica. Su un lungo filamento di cromatina, le serie di eucromatina ed eterocromatina sono separate da sequenze barriera. Queste sequenze impediscono la diffusione della modificazione degli istoni in diversi modi. Ad esempio, le proteine barriera possono legare la cromatina al poro nucleare e prevenire la diffusione dell’eterocromatina.

L'attività aberrante degli enzimi cancellatori è correlata a diverse malattie umane, tra cui l'Alzheimer, la sindrome dell'X fragile e il cancro. Nella sindrome dell'X fragile, il gene FRM1 necessario per il normale sviluppo cognitivo è ipermetilato, il che porta al silenziamento trascrizionale del gene.