7.2: Riparazione per escissione della base

Uno dei danni più comuni al DNA è l'alterazione chimica delle singole basi mediante alchilazione, ossidazione o deaminazione. Le basi alterate causano errori di accoppiamento e rottura del filamento durante la replicazione. Questo tipo di danno provoca cambiamenti minimi alla struttura a doppia elica del DNA e può essere riparato mediante  percorsi di riparazione per escissione della base (BER). Il BER corregge le sequenze di DNA danneggiate rimuovendo la base danneggiata e ripristinando la sequenza di basi originale utilizzando il filamento complementare come modello.

Il primo passo del BER è il riconoscimento del danno al DNA, che viene effettuato dalle glicosilasi del DNA. A seconda del tipo di base, una glicosilasi specifica taglia il legame N-glicosidico tra la base nucleotidica e il ribosio, lasciando intatta la struttura fosfato del DNA ma creando un sito apurinico o apirimidinico (AP). Le glicosilasi bifunzionali praticano un'incisione nella catena del fosfodiestere, determinando la formazione di un fosfato 5' o 3'. Le glicosilasi monofunzionali non presentano questa proprietà e devono dipendere da un'endonucleasi AP per scindere il collegamento zucchero-fosfato, 5' al sito abasico, producendo un 3'OH e un desossiribo fosfato 5'. Sulla base del corrispondente accoppiamento W-C, la DNA polimerasi inserisce la base corretta e utilizza l'attività AP-liasi associata per rimuovere il desossiribosio fosfato. L'incisione nella spina dorsale è sigillata dalla DNA ligasi. Sia la DNA ligasi III che la DNA polimerasi utilizzano la proteina XRCC1 come impalcatura per legare il sito di riparazione.

Le mutazioni nelle proteine delle vie BER possono portare a vari tipi di cancro. Ad esempio, una mutazione nella glicosilasi umana OGG1 è associata ad un aumento del rischio di cancro ai polmoni e al pancreas.

Il modo più comune per riparare il DNA danneggiato è tagliare la parte danneggiata, ricopiare il filamento complementare non danneggiato, ligare o risigillare 00:00 00:11.980 00-13.030 il difetto. Questo schema generale di taglio, copia e incolla segue in tutti i tipi di meccanismo di escissione. La riparazione di escissione di base, o BER, corregge piccoli danni di base causati da deaminazione, ossidazione, o alchilazione che si verificano spontaneamente o sono causati da tossine ambientali.

Nel BER, un gruppo di circa 11 enzimi differenti chiamati glicosilasi di DNA riconoscono basi alterate differenti e catalizzano la loro rimozione. Le basi modificate rendono deboli coppie di basi che sono poi rilevate dalle glicosilasi. Incontrando una coppia di basi così debole, la glicosilasi del DNA le separa dalle coppie di basi vicine e capovolge la base modificata.

Questo rovesciamento, permette all'enzima di interagire con tutte le sfaccettature della base e di identificarla con precisione. Al momento del riconoscimento, la glicosilasi del DNA, scinde il legame tra la base del DNA modificato e il deossiribosio, rilasciando la base libera e lasciando un vuoto nell'elica del DNA. Questo gap è riconosciuto da un enzima chiamato endonucleasi AP, o APE, che, insieme ad un altro enzima chiamato fosfodiesterasi, taglia la struttura del fosfodiestere all'interno della catena polinucleotidica.

La base mancante nell'elica del DNA è riempita dalla DNA polimerasi beta, che copia la base corretta dal filamento complementare in quella posizione. Successivamente, un enzima chiamato DNA ligasi sigilla il gap rimanente al fine di ottenere una molecola di DNA riparata intatta.