10.6: Alcoli da composti carbonilici: riduzione

La riduzione è una strategia semplice per convertire un gruppo carbonilico in un gruppo ossidrile. I tre percorsi principali per ridurre i carbonili in alcoli sono l'idrogenazione catalitica, la riduzione dell'idruro e la riduzione del borano.

L’idrogenazione catalitica è simile alla riduzione di un alchene o di un alchino aggiungendo H_2 attraverso il legame π in presenza di catalizzatori di metalli di transizione come Raney Ni, Pd–C, Pt o Ru. Aldeidi e chetoni possono essere ridotti con questo metodo, spesso in condizioni di calore (25–100°C) e pressione (1–5 atm H_2) da lieve a moderate, per produrre rispettivamente alcoli 1° e 2°.

Figura 1. L'idrogenazione catalitica può essere adatta per applicazioni industriali quando non sono richieste condizioni difficili, ma vengono ridotti anche i legami carbonio-carbonio insaturi.

La riduzione dell'idruro può essere ottenuta mediante reagenti di trasferimento dell'idruro, come boroidruro di sodio (NaBH_4) e idruro di litio alluminio (LiAlH_4 o LAH), poiché l'attacco nucleofilo da parte di uno ione idruro libero, è quasi sconosciuto per i sali NaH a causa della sua elevata densità di carica, rendendolo una base solida. Gli atomi di idrogeno di LAH e NaBH_4, essendo legati covalentemente agli atomi di boro e alluminio, hanno cariche negative parziali, migliorando così la loro nucleofilicità a scapito della basicità. La prima fase dell'addizione nucleofila porta alla formazione di ioni alcossido. Il sottoprodotto alcossiboroidruro o alcossialluminato riduce altre tre molecole di carbonile, trasferendo successivamente tutti i loro atomi di idrogeno. Poiché l'idruro è un gruppo uscente scadente, le fasi di trasferimento dell'idruro sono irreversibili e quindi la reazione procede fino al completamento. Infine, la miscela di reazione viene lavorata con solvente (cioè acqua o alcool nel caso di NaBH_4 e acido diluito nel caso di LAH).

Figura 2. Le aldeidi e gli esteri simmetrici producono un prodotto con alcol 1°. Gli esteri asimmetrici producono una miscela di alcoli 1°.

LAH, NaBH_4 e i loro derivati sono molto utili nella riduzione di aldeidi e chetoni. LAH, un potente agente riducente, può anche ridurre i composti carbonilici come acidi, esteri, cloruri acilici e ammidi. LAH reagisce violentemente con l'acqua e altri solventi protici, liberando gas idrogeno e formando idrossidi/alcossidi metallici. Pertanto, le riduzioni del LAH vengono tipicamente effettuate in solventi aprotici come l'etere etilico anidro e il THF.

Figura 3. Una soluzione alcolica di boroidruro di litio è un'alternativa non pericolosa al LAH nella riduzione selettiva degli esteri sugli acidi.

D'altra parte, NaBH_4 è di natura più blanda e generalmente si riduce solo in solventi protici come etanolo o metanolo. Pertanto, NaBH_4 può essere utilizzato per ridurre aldeidi e chetoni in presenza di gruppi funzionali come alogenuri alchilici, esteri, alchil tosilati e gruppi nitro. L'idruro di diisobutilalluminio (DIBAL-H) può anche convertire i carbonili in alcoli a temperatura ambiente mediante due aggiunte successive di ioni idruro. Tuttavia, quando reagisce con esteri a basse temperature, questa reazione può essere interrotta allo stadio aldeidico aggiungendo solo un equivalente di ione idruro.

La riduzione del borano utilizza una soluzione di borano (BH_3) in etere etilico, THF o Me_2S, per ridurre selettivamente i gruppi carbonilici ricchi di elettroni come gli acidi carbossilici in presenza di altri gruppi funzionali riducibili come esteri e persino chetoni.

Figura 4. La formazione di un intermedio triacilborato reattivo con un gruppo carbonilico più elettrofilo rispetto alla molecola dell'estere iniziale spinge avanti la reazione di riduzione.

Per gli organismi viventi, il coenzima ridotto NADH o il suo fosfoestere NADPH sono equivalenti ai reagenti idruro di laboratorio nella catalisi enzimatica di riduzioni biologiche simili.

Gli alcoli possono essere preparati da composti carbonilici aggiungendo due atomi di idrogeno attraverso il doppio legame.

Questa riduzione è importante nella sintesi di molecole essenziali come l'ingrediente del profumo muscone e il farmaco antidepressivo Prozac.

Mentre le aldeidi, gli acidi carbossilici e gli esteri sono ridotti ad alcoli primari, i chetoni sono ridotti ad alcoli secondari.

Il metodo classico prevede l'idrogenazione catalitica utilizzando idrogeno e catalizzatori di metalli di transizione. Tuttavia, ciò richiede un'elevata temperatura e pressione e riduce anche eventuali legami multipli carbonio-carbonio presenti nella molecola.

Il metodo di laboratorio prevede l'aggiunta graduale di ioni idruro nucleofilo dal boroidruro di sodio, dall'idruro di litio e alluminio e dai loro derivati, in una reazione irreversibile, seguita da protonazione con solvente o acido. Questo metodo riduce selettivamente il gruppo carbonilico rispetto all'idrogenazione.

Nei chetoni asimmetrici, il gruppo carbonilico planare può subire un attacco di idruro nucleofilo da entrambe le facce con uguale probabilità. Questo genera un intermedio tetraedrico chirale, che dà una coppia di prodotti enantiomerici.

La riduzione mediante boroidruro di sodio viene effettuata in solventi protici polari. L'idruro di litio e alluminio, d'altra parte, ha bisogno di solventi secchi e aprotici per evitare la sua reazione violenta con i donatori di protoni.

L'idruro di litio e alluminio è un agente riducente più forte e, quindi, più reattivo del boroidruro di sodio a causa della maggiore polarità del legame alluminio-idrogeno rispetto al legame boro-idrogeno.

Questa differenza di reattività si riflette nella facilità con cui diversi gruppi carbonilici subiscono una riduzione selettiva da parte dei due reagenti idruri.

Per illustrare, il boroidruro di sodio può ridurre selettivamente un chetone in presenza di un estere, a differenza dell'idruro di litio e alluminio che non consente la riduzione selettiva del gruppo chetone.

Il boroidruro di litio e il borano sono reagenti utili con chemioselettività opposta rispettivamente negli esteri riducenti e negli acidi.