10.8: Protezione degli alcoli

Questa lezione approfondisce il concetto di protezione e deprotezione di un gruppo funzionale fondamentale per la chimica organica sintetica. Questi fenomeni sono spiegati nel contesto degli alcoli alifatici e aromatici.

Protezione

Definisce un gruppo protettivo come l'agente mascherante per rendere le specie più reattive inerti ad un dato insieme di condizioni. Questo concetto è rappresentato attraverso l'illustrazione del flusso di liquido attraverso diverse uscite in un insieme di tubi. L'analogia aiuta a comprendere il ruolo di un gruppo protettivo nella selettività della reazione, come nel caso dell'alchilazione organolitio di un alogenuro in presenza di un gruppo alcolico acido competitivo. L'esempio mostra come la protezione del gruppo alcolico aiuti a realizzare l'alchilazione dell'alogenuro. I gruppi protettivi più diffusi per gli alcoli includono la famiglia trialchilsililica per nucleofili o basi di carbonio e azoto e il gruppo tetraidropiranile (THP) per basi forti. Nel primo esempio, l'alogenuro del trialchilsilil derivato reagisce con l'alcol in presenza di un catalizzatore nucleofilo per generare un trialchilsilil etere.

Deprotezione

Dopo la reazione prevista, ogni protezione è seguita dalla deprotezione. La deprotezione ripristina il sistema al suo stato nativo. Nella protezione con gruppi trialchilsililici, la deprotezione si ottiene utilizzando sali di fluoruro come il fluoruro di tetra-n-butilammonio (TBAF) che sono solubili in solventi organici. Qui la riprotonazione dell'ossigeno rigenera l'alcol nativo. Nel caso della protezione con THP la deprotezione si ottiene mediante idrolisi acida.

Principio di progettazione

I principi alla base della progettazione di un gruppo di protezione possono essere chiariti utilizzando l'illustrazione di una casa in condizioni meteorologiche esterne variabili. Questo dimostra la selettività offerta da un gruppo protettore in un ambiente specifico. Ad esempio, il THP protegge l’alcol dalle basi forti. L'acetale formato in questo caso è stabile nei confronti delle basi ma suscettibile all'idrolisi acida.

Oltre alle condizioni di reazione, anche la reattività della molecola da proteggere gioca un ruolo chiave nella progettazione di un gruppo protettivo adatto. Ad esempio, la capacità degli eteri metilici di proteggere i fenoli è ritenuta inappropriata per gli alcoli alifatici. Qui, la stabilità dei corrispondenti gruppi uscenti durante la deprotezione gioca un ruolo chiave. Ad esempio, gli alcossidi, a differenza dei fenossidi, sono gruppi uscenti scarsi per la deprotezione con acido bromidrico.

La tabella seguente riassume i vari gruppi di protezione/deprotezione per i diversi tipi di alcoli e le relative condizioni:

Gruppo protettore	Struttura	Protegge	Da	Protezione	Deprotezione
Trialchilsilile (R3Si–), ad esempio, TBDMS	Me3Si–OR (Me3C)Me2Si–OR	Alcoli (OH in generale)	nucleofili, Basi C o N	R3SiCl, base	H+, H2O, o F−
Tetraidropiranile (THP)		Alcoli (OH in generale)	Basi forti	3,4-Diidropirano, H+	H+, H2O
Etere benzilico (OBn)		Alcoli (OH in generale)	Quasi tutto	NaH, BnBr	H2, Pd/C, o HBr
Etere metilico (ArOMe)		Fenoli (ArOH)	Basi	NaH, MeI, o (MeO)2SO2	BBr3, HBr, HI, Me3SiI

I composti organici spesso contengono più di un gruppo funzionale. In tali molecole, un gruppo protettivo rende il gruppo più reattivo inerte a un dato insieme di condizioni.

Un'illustrazione analoga è un tubo con più aperture. Un liquido scorrerebbe attraverso l'uscita più bassa a causa della gravità. Tuttavia, l'uso di un tappo per bloccare l'uscita inferiore consente di ottenere il liquido dall'uscita superiore.

Ad esempio, l'alchilazione organolitio di un alogenuro in presenza di alcol non si verifica a causa dell'acidità del gruppo ossidrilico. Tuttavia, la protezione dell'alcol consente l'alchilazione dell'alogenuro.

Quando si progetta un gruppo di protezione, il principio fondamentale è la sua stabilità a un insieme di condizioni e la suscettibilità a un'altra. Ad esempio, il gruppo tetraidropiranilico è un gruppo protettivo comune per gli alcoli da basi forti. Sebbene l'acetale formato sia stabile in tali condizioni, è suscettibile all'idrolisi acida.

Dopo la reazione prevista, è necessaria anche una facile rimozione del tappo senza danneggiare il tubo per riportare il sistema al suo stato nativo. Questo processo di rimozione del gruppo di protezione è noto come deprotezione.

I gruppi di protezione popolari per gli alcoli da nucleofili o basi di carbonio e azoto includono la famiglia trialchilsilica. Qui, un derivato trialchilsilico interagisce con l'alcol in presenza di una base debole come l'imidazolo che reagisce come catalizzatore nucleofilo per generare un etere trialchilsilico.

Questi gruppi trialchilsilici vengono quindi rimossi dagli alcoli utilizzando sali di fluoruro solubili in solventi organici, come il fluoruro di tetra-n-butilammonio o TBAF. Di conseguenza, la ri-protonazione dell'ossigeno rigenera l'alcol nativo.

Oltre alle condizioni di reazione, nell'identificazione di un gruppo protettivo idoneo deve essere considerata la reattività della molecola da proteggere.

Ad esempio, tra gli alcoli, gli eteri metilici sono gruppi protettivi adatti solo per i fenoli perché i fenossidi sono buoni gruppi uscenti in condizioni di deprotezione, mentre gli alcossidi sono gruppi uscenti poveri in queste condizioni.