12.10: Alleli letali

Agouti: un allele letale

Lucien Cuénot scoprì gli alleli letali nel 1905 mentre studiava l'eredità del colore del mantello nei topi. Il gene agouti è responsabile del colore del mantello nei topi. Questo gene codifica per una proteina di segnalazione agouti, responsabile della distribuzione della melanina nei mammiferi. L'allele selvatico dà origine al colore del mantello grigio-marrone nei topi, mentre l'allele mutante dà origine al colore del mantello giallo. Oltre al colore del mantello, il gene agouti è associato alla sindrome dell'obesità del topo giallo, caratterizzata dall'insorgenza precoce di obesità e tumori.

In un esperimento di riproduzione, Cuénot incrociò due topi gialli e osservò che due discendenti erano gialli e uno grigio. La progenie non ha mai mostrato il rapporto fenotipico 3:1 previsto da un incrocio monoibrido. Invece, hanno mostrato un rapporto fenotipico di 2:1 tra topi gialli e grigi.

Nel 1910, W.E. Castle e C.C. Little dimostrarono che i topi gialli scomparsi stavano morendo allo stadio embrionale. L'embrione portava entrambi gli alleli mutanti recessivi, una condizione omozigote che influenza la differenziazione sia della massa cellulare interna (ICM) che del trofoectoderma, lo strato esterno della blastocisti.

Alleli letali negli esseri umani

Alcuni alleli letali recessivi causano malattie genetiche negli esseri umani. Ad esempio, l’acondroplasia è una malattia genetica che colpisce lo sviluppo osseo con conseguente nanismo dagli arti corti. È causata da un allele dominante, il che significa che la presenza di una singola copia dell'allele mutato causa la malattia. Tuttavia, quando lo stesso allele è presente in forma omozigote, diventa letale e provoca la morte durante lo sviluppo embrionale. Anche se la malattia è causata da un allele dominante, la letalità è recessiva; quindi, è chiamato allele letale recessivo.

Allo stesso modo, gli alleli letali dominanti possono anche causare malattie genetiche negli esseri umani. Tali alleli letali provocano la morte anche se presenti in un’unica copia. Nella maggior parte dei casi, questi alleli sono difficili da trovare in una popolazione perché provocano la morte prematura di un organismo. Un esempio di allele letale dominante è la malattia di Huntington, una malattia neurologica fatale. L'esordio di questa malattia è lento, il che consente agli eterozigoti di sopravvivere dopo la nascita. Se la persona sopravvive fino all’età riproduttiva, i geni vengono trasmessi alla prole. In questo modo l’allele persiste nella popolazione.

Un allele che provoca la morte di un organismo è chiamato allele letale. Gli alleli letali coinvolgono sempre geni essenziali, che sono necessari per la sopravvivenza di un organismo.

Quando una mutazione è causata da un allele letale dominante, sia gli omozigoti che gli eterozigoti che ereditano l'allele periscono.

Gli alleli letali dominanti sono raramente identificati nelle popolazioni perché gli individui colpiti vengono spesso eliminati rapidamente. Una notevole eccezione a questa osservazione è la malattia di Huntington, un disturbo neurologico che alla fine porta alla morte.

Tuttavia, l'insorgenza della malattia non si verifica fino all'età di 40 anni. A questo punto, molti individui affetti hanno già trasmesso i loro alleli mutanti alla loro progenie.

A differenza degli alleli letali dominanti, gli alleli letali recessivi provocano solo la morte degli omozigoti.

Un esempio di gene essenziale è agouti, che è responsabile della determinazione del colore del mantello nei topi. Agouti fu studiato per la prima volta nel 1905 da Lucien Cuénot ed è qui raffigurato con la A maiuscola di agouti.

Cuénot ha sperimentato l'allele wild-type del gene agouti, che è funzionale e dà origine a un colore del mantello grigio nei topi. Un tale topo è chiamato 'agouti' a colori.

Un allele mutante del gene agouti non è funzionale e provoca un colore del mantello giallo nel topo.

Cuénot ha incrociato due topi gialli e ha osservato 2 topi gialli per ogni topo grigio, in un rapporto di 2:1. Ciò ha dimostrato che il colore del mantello giallo è un fenotipo dominante. In particolare, questi risultati non corrispondevano al rapporto fenotipico atteso da Mendel di 3:1 per un incrocio monoibrido.

Per identificare il genotipo dei topi gialli, ha eseguito un incrocio di prova in cui i topi gialli sono stati incrociati con topi grigi omozigoti di tipo selvatico. Metà della prole risultante era di colore grigio e l'altra metà era gialla, in un rapporto di 1:1, il che indicava che tutti i topi gialli erano eterozigoti e non un singolo topo giallo era omozigote.

Nel 1910, W. E. Castle e C. C. Little dimostrarono che quando due eterozigoti venivano incrociati, un quarto della prole moriva durante lo sviluppo embrionale.

Gli embrioni falliti erano omozigoti per l'allele agouti mutante, suggerendo che si tratta di un allele letale recessivo. Questo spiega perché Cuénot non ha mai osservato topi gialli omozigoti e i numeri non si adattavano a un tipico rapporto mendeliano.