14.2: Via di segnalazione canonica di Wnt

Le proteine della famiglia Wnt sono glicoproteine secrete e modificate dai lipidi che prendono il nome da una combinazione del gene Wingless in Drosophila e del gene Integrated in Drosophila – entrambi codificano per le proteine Wnt.

Questa famiglia di proteine regola una via di segnalazione conservata che controlla numerosi eventi critici dello sviluppo in tutti gli animali.

Ad esempio, Wnt ha un ruolo nella determinazione del destino cellulare – se le cellule sopravviveranno, si divideranno o subiranno l’apoptosi – così come nella motilità e polarità cellulare – e nell’organogenesi e nel rinnovamento delle cellule staminali.

Ci sono 19 diverse proteine Wnt presenti negli esseri umani che possono regolare i geni attraverso tre diversi percorsi.

In tutte e tre queste vie, la segnalazione nelle cellule bersaglio è mediata da recettori transmembrana chiamati recettori Frizzled, nonché da corecettori come le proteine correlate alle lipoproteine a bassa densità, o LRP.

La proteina Wnt si lega a queste proteine per formare un complesso Wnt-Frizzled-corecettore.

Ma a questo punto, i tre percorsi divergono.

La via canonica, nota come via Wnt β-catenina, regola la degradazione della proteina β-catenina, che svolge un ruolo importante nella regolazione della trascrizione genica ed è anche una parte cruciale del complesso caderina-catenina-actina durante l’adesione cellula-cellula.

In assenza di segnalazione Wnt, la β-catenina citosolica è costantemente fosforilata e ubiquitinata dal complesso di degradazione per degradazione da parte del proteasoma.

Tuttavia, il legame della proteina Wnt alla proteina Frizzled e LRP interrompe l’attività del complesso di degradazione con l’aiuto di una fosfoproteina chiamata dishevelled – che aiuta a reclutare axina, GSK3 e CK1 – i componenti principali del complesso di degradazione alla membrana.

Ciò si traduce in un aumento dei livelli citoplasmatici di β-catenina e nella sua traslocazione nel nucleo, dove si lega ai fattori trascrizionali della famiglia delle cellule T, spostando il repressore Gro e inducendo l’espressione dei geni bersaglio Wnt.

Due dei geni bersaglio Wnt più importanti sono la ciclina D1 e c-myc. Sono entrambi oncogeni che regolano la stimolazione della crescita e della proliferazione cellulare, nonché la morte cellulare.

La loro sovraespressione dovuta a un’anomalia nella via di segnalazione Wnt può portare a una crescita e proliferazione cellulare incontrollate e, infine, alla progressione del cancro.