17.5: Inibizione dell'attività Cdk

La progressione ordinata del ciclo cellulare dipende dall'attivazione della proteina Cdk legandosi al suo partner ciclina. Tuttavia, il ciclo cellulare dev’essere limitato quando subisce cambiamenti anormali. La maggior parte dei tumori è correlata al ciclo cellulare deregolamentato e poiché i Cdk sono un componente centrale del ciclo cellulare, gli inibitori dei Cdk sono ampiamente studiati per sviluppare agenti antitumorali. Ad esempio, la ciclina D si associa a diversi Cdk, come Cdk 4/6, per formare un complesso attivo. Il complesso ciclina D-Cdk4/6 quindi fosforila e inattiva la proteina soppressore del tumore del retinoblastoma (Rb) per promuovere la transizione di fase da G1 a S del ciclo cellulare. Nelle cellule normali, la proteina Rb viene riattivata attraverso la regolazione dell'attività di Cdk, prevenendo così transizioni anomale del ciclo cellulare.

Esistono almeno tre meccanismi noti mediante i quali l'attività di Cdk viene regolata: degradazione della ciclina, fosforilazione inibitoria o legame di proteine inibitorie. Mutazioni che impediscono questi meccanismi portano alla tumorigenesi mediata da Cdk.

Poiché Cdk 4/6 svolge un ruolo sostanziale nella formazione del tumore, sono stati sviluppati diversi inibitori di Cdk per uso clinico. I più recenti sono selettivi per Cdk4 e Cdk6. Esistono almeno tre inibitori Cdk 4/6 clinicamente approvati: abemaciclib, ribociclib e palbociclib. Questi inibitori si legano alla tasca ATP di Cdk 4 e 6, inattivando i complessi Ciclina D-Cdk4/6, portando all'attivazione della proteina Rb e al successivo arresto del ciclo cellulare. In alcuni casi, l’arresto del ciclo cellulare mediato dagli inibitori provoca un aumento dell’apoptosi nelle cellule tumorali.

L'inibizione del ciclo cellulare e la successiva morte cellulare programmata sono i meccanismi più comuni degli inibitori Cdk4/6. Tuttavia, un recente studio su modelli murini di cancro al seno ha dimostrato che l’inibizione di Cdk4/6 potrebbe anche portare a gravi effetti immunogenici. Durante lo studio, l'inibitore di Cdk sembrava migliorare la capacità delle cellule tumorali di presentare l'antigene, consentendo così alle cellule T citotossiche di riconoscere e distruggere le cellule tumorali.

Durante le transizioni del ciclo cellulare, l'attività di Cdk è regolata da più proteine, garantendo una crescita cellulare controllata, la completa replicazione del DNA e la distribuzione mitotica dei cromosomi alle cellule figlie.

In assenza di proteine regolatorie, una cellula anormale non viene controllata, portando a condizioni come il cancro.

In una cellula normale, l'attività di Cdk è regolata attraverso molteplici meccanismi tra cui la degradazione della ciclina, la fosforilazione inibitoria e i cambiamenti conformazionali inibitori indotti dal legame con l'inibitore di Cdk.

È noto che i livelli di ciclina fluttuano durante il ciclo cellulare. I Cdk sono attivi solo quando sono legati alla ciclina, quindi la degradazione della ciclina li lascia inattivi e incapaci di promuovere la transizione allo stadio successivo del ciclo cellulare.

In un altro meccanismo, una chinasi chiamata Wee1, fosforila il sito attivo in Cdk. Questa fosforilazione inibisce l'attività del complesso ciclina-Cdk.

Inoltre, gli inibitori di Cdk o CKI, come p16, p21 e p27, regolano l'attività di Cdk attraverso cambiamenti conformazionali inibitori.

Ad esempio, se si verifica un danno al DNA durante G1, p16 interagisce con il complesso ciclina-Cdk. Questa interazione provoca un ampio riarrangiamento strutturale, staccando la ciclina legata, causando l'inattivazione di Cdk.

Il danno al DNA nella fase G1 può anche innescare la proteina oncosoppressore, p53, per attivare p21.

I complessi G1/S-Cdk e S-Cdk sono legati e inibiti da p21, arrestando le cellule nella fase G1 e lasciando abbastanza tempo per la riparazione del DNA.

Affinché avvenga la transizione di fase G1/S, la cellula deve disporre di tutte le risorse necessarie per la replicazione del DNA. Se la cellula non dispone delle risorse necessarie, p27 si lega ai complessi G1/S-Cdk e S-Cdk, inibendo l'attività enzimatica.

Una volta soddisfatte le condizioni favorevoli per la progressione del ciclo cellulare, p27 viene degradata, ripristinando l'attività di Cdk e promuovendo la transizione cellulare.