17.5:

17.5: Inibizione dell'attività delle CDK

Inhibition of Cdk Activity

JoVE Core
Molecular Biology

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JoVE Core Molecular Biology

Inhibition of Cdk Activity

17.4: Positive Regulator Molecules

17.6: S-Cdk Initiates DNA Replication

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02:34 min

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April 07, 2021

Overview

The orderly progression of the cell cycle depends on the activation of CDK protein by binding to its cyclin partner. However, the cell cycle must be restricted when the cell undergoes abnormal changes. Most cancers correlate to the deregulated cell cycle, and since CDKs are a central component of the cell cycle, the CDK inhibitors are extensively studied to develop anticancer agents. For instance, cyclin D associates with several CDKs, such as CDK 4/6, to form an active complex. The cyclin D-CDK4/6 complex then phosphorylates and inactivates the tumor suppressor retinoblastoma protein (Rb) to promote the G1-to-S phase transition of the cell cycle. In normal cells, Rb protein is reactivated through the regulation of CDK activity, thus, preventing abnormal cell cycle transitions.

There are at least three known mechanisms by which CDK activity is regulated- cyclin degradation, inhibitory phosphorylation, or binding of inhibitory proteins. Mutations that prevent these mechanisms lead to CDK-mediated tumorigenesis.

Because CDK 4/6 plays a substantial role in tumor formation, several CDK inhibitors have been developed for clinical use. The most recent ones are selective for CDK4 and CDK6. There are at least three clinically approved CDK 4/6 inhibitors: abemaciclib, ribociclib, and palbociclib. These inhibitors bind to the ATP pocket of CDK 4 and 6, inactivating the Cyclin D-CDK4/6 complexes, leading to Rb protein activation and subsequent cell cycle arrest. In some cases, the inhibitor-mediated cell cycle arrest causes an increase in apoptosis in tumor cells.

Inhibition of the cell cycle and subsequent programmed cell death are the most common mechanisms of CDK4/6 inhibitors. However, a recent study in mouse models of breast cancer showed that CDK4/6 inhibition could also lead to severe immunogenic effects. During the study, the CDK inhibitor seemed to enhance tumor cells' antigen-presenting ability, thereby allowing cytotoxic T cells to recognize and destroy the tumor cells.

Transcript

Durante le transizioni del ciclo cellulare, l’attività di Cdk è regolata da più proteine, garantendo una crescita cellulare controllata, la completa replicazione del DNA e la distribuzione mitotica dei cromosomi alle cellule figlie.

In assenza di proteine regolatorie, una cellula anormale non viene controllata, portando a condizioni come il cancro.

In una cellula normale, l’attività di Cdk è regolata attraverso molteplici meccanismi tra cui la degradazione della ciclina, la fosforilazione inibitoria e i cambiamenti conformazionali inibitori indotti dal legame con l’inibitore di Cdk.

È noto che i livelli di ciclina fluttuano durante il ciclo cellulare. I Cdk sono attivi solo quando sono legati alla ciclina, quindi la degradazione della ciclina li lascia inattivi e incapaci di promuovere la transizione allo stadio successivo del ciclo cellulare.

In un altro meccanismo, una chinasi chiamata Wee1, fosforila il sito attivo in Cdk. Questa fosforilazione inibisce l’attività del complesso ciclina-Cdk.

Inoltre, gli inibitori di Cdk o CKI, come p16, p21 e p27, regolano l’attività di Cdk attraverso cambiamenti conformazionali inibitori.

Ad esempio, se si verifica un danno al DNA durante G1, p16 interagisce con il complesso ciclina-Cdk. Questa interazione provoca un ampio riarrangiamento strutturale, staccando la ciclina legata, causando l’inattivazione di Cdk.

Il danno al DNA nella fase G1 può anche innescare la proteina oncosoppressore, p53, per attivare p21.

I complessi G1/S-Cdk e S-Cdk sono legati e inibiti da p21, arrestando le cellule nella fase G1 e lasciando abbastanza tempo per la riparazione del DNA.

Affinché avvenga la transizione di fase G1/S, la cellula deve disporre di tutte le risorse necessarie per la replicazione del DNA. Se la cellula non dispone delle risorse necessarie, p27 si lega ai complessi G1/S-Cdk e S-Cdk, inibendo l’attività enzimatica.

Una volta soddisfatte le condizioni favorevoli per la progressione del ciclo cellulare, p27 viene degradata, ripristinando l’attività di Cdk e promuovendo la transizione cellulare.

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Attività di Cdk Ciclo Cellulare Partner Ciclina Inibitori Di Cdk Agenti Antitumorali Complesso Ciclina D-Cdk4/6 Proteina del Retinoblastoma (Rb) Transizione di Fase G1-S Riattivazione della Proteina Rb Degradazione Ciclina Fosforilazione Inibitoria Proteine Inibitorie Tumorigenesi Mediata da Cdk Inibitori di Cdk4/6 Abemaciclib Ribociclib Palbociclib ATP Pocket