Mitogens and their receptors play a crucial role in controlling the progression of the cell cycle. However, the loss of mitogenic control over cell division leads to tumor formation. Therefore, mitogens and mitogen receptors play an important role in cancer research. For instance, the epidermal growth factor (EGF) – a type of mitogen and its transmembrane receptor (EGFR), decides the fate of the cell's proliferation. When EGF binds to EGFR, a member of the ErbB family of tyrosine kinase receptors present on the cell membrane, it transmits a growth-inducing signal to the corresponding cells. However, overactivation of EGFR can lead to tumor growth, invasion, and metastasis. It needs to be inactivated in the cancer cells to induce cell cycle arrest, dedifferentiation, or programmed cell death. Hence, the development of novel and targeted cancer therapies requires a deeper understanding of the mechanism and coordination between the mitogen and the cell cycle.
Role of Epidermal Growth Factor (EGF) as a mitogen in cancer therapeutics
In non-malignant tissues, the number of EGFR on the cell surface is tightly regulated to ensure that the cell division rate accurately matches the tissue's requirement. However, in cancerous cells, EGFR is overexpressed and is often perpetually stimulated by EGF or EGF-like proteins secreted by the cancer cell itself. A similar effect may occur when a mutation in EGFR drives the receptor into a state of continual activation. Overexpression of EGFR and closely associated ErbB2 receptors are associated with more aggressive clinical behavior, such as in Grade 3 cancers where tumor cells can likely spread to other parts of the body. Therefore, therapies directed at inhibiting the function of overactive receptors in the cancer cells can be used as anti-cancer therapies.
Monoclonal antibodies (MAbs) that block activation of EGFR and ErbB2 have been developed. These MAbs have shown promising preclinical studies. For example, trastuzumab, an anti-ErbB2 MAb, was recently approved to treat patients with metastatic ErbB2-overexpressing breast cancer. Another MAb, IMC-C225, an anti-EGFR, has shown impressive activity to revert tumor cells' resistance to chemotherapy.
Gli organismi unicellulari, come i batteri, si dividono quando ci sono abbastanza nutrienti nell’ambiente.
Tuttavia, negli organismi pluricellulari, la maggior parte delle cellule rimane in G0, o nella fase di non divisione, fino a quando la divisione cellulare non viene innescata da molecole di segnale extracellulari, chiamate “mitogeni”.
I mitogeni sono solitamente piccole proteine o peptidi secreti in risposta a diversi stimoli, come lesioni tissutali, infezioni o una rigenerazione di routine.
Ad esempio, in caso di lesione tissutale, cellule specializzate secernono un mitogeno chiamato fattore di crescita derivato dalle piastrine o PDGF.
Tali mitogeni possono legarsi al dominio extracellulare dei recettori tirosin-chinasici come il recettore PDGF, inducendo la dimerizzazione del recettore e l’autofosforilazione dei suoi domini intracellulari. Ciò consente la fosforilazione e l’attivazione delle molecole intracellulari a valle che sono coinvolte in molteplici vie di segnalazione.
La proteina chinasi attivata dal mitogeno o cascata della MAP chinasi è un tipo di via di segnalazione indotta dal legame mitogeno-recettore. Questo percorso inizia con l’attivazione della piccola GTPasi legata alla membrana chiamata Ras da parte del recettore.
Successivamente, Ras attivo innesca la cascata MAP chinasica che include una serie di proteine chinasi. In una catena di reazioni di fosforilazione, prima la MAP3 chinasi attiva la MAP2 chinasi, e infine la MAP chinasi.
La MAPK attiva trasloca quindi nel nucleo dove attiva i fattori di trascrizione regolatori, incluso Myc.
Myc aumenta l’espressione delle cicline G1 che si associano con le chinasi ciclina-dipendenti o Cdk.
Il complesso G1 ciclina-Cdk fosforilano Rb – una proteina oncosoppressore – liberando il fattore di regolazione genica legato-E2F. L’E2F attivo si lega quindi a una specifica sequenza di DNA e innesca la trascrizione dei geni del ciclo cellulare che codificano diverse proteine necessarie per la divisione cellulare.
Quando gli stimoli mitogenici si ritirano, come durante la guarigione dei tessuti danneggiati, la proteina Rb interagisce con E2F inibendo la sua attività, prevenendo così un’eccessiva crescita cellulare.
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