Replicative cell senescence is a property of cells that allows them to divide a finite number of times throughout the organism's lifespan while preventing excessive proliferation. Replicative senescence is associated with the gradual loss of the telomere — short, repetitive DNA sequences found at the end of the chromosomes. Telomeres are bound by a group of proteins to form a protective cap on the ends of chromosomes. Embryonic stem cells express telomerase — an enzyme that adds the telomeric repeat sequence and enables repetitive cell division; however, in adults, telomerase is active only in the cells that need to divide regularly.
Because telomerase is inactive in most human somatic cells, the length of the telomere decreases with every cell division. After a critical length, telomere shortening leads to permanent cell cycle arrest. This mechanism is assumed to protect against cancer development by limiting the abnormal proliferation of tumors; however, a rare mutation can activate telomerase, which reconstructs the telomere region, allowing the cells to proliferate. Thus, telomerase is a perfect target for specific anticancer therapy, as most cancer cells express telomerase while normal cells do not.
The relation between telomere length and tumor formation has been experimentally verified using oncogenic mice. Oncogenic mice are mouse models that have cancer-causing genes. When such oncogenic mice are crossed with telomerase-deficient mice that lack telomerase activity, the resultant progeny mice express shorter telomeres than the oncogenic parent. These progeny mice, when interbred, generate successive generations that have progressively shorter telomeres. The frequency of tumor formation is studied by treating the progeny mice with carcinogens at every generation. As per the results, the late generation mice with shorter telomeres exhibit a reduced frequency of tumor formation compared to the early generation mice that maintain longer telomeres. This proves that limiting the replicative capacity of cells suppresses tumor formation.
La maggior parte delle cellule animali si divide un numero finito di volte prima di fermarsi e subire l’arresto permanente del ciclo cellulare.
In un mezzo mitogenico, ad esempio, le cellule dei fibroblasti umani si dividono circa 25-50 volte. Quando una cellula si avvicina a questo numero finito di divisioni, il tasso di divisione cellulare rallenta e infine si ferma con le cellule che entrano in uno stato permanente di non divisione. Questo fenomeno è chiamato senescenza cellulare replicativa.
La senescenza cellulare replicativa è il risultato di cambiamenti nella struttura dei telomeri. I telomeri si trovano alle estremità dei cromosomi e sono costituiti da lunghe sequenze di DNA ripetitive e complessi proteici.
In assenza di telomeri, le estremità dei cromosomi potrebbero essere riconosciute come rotture a doppio filamento. Queste estremità potrebbero fondersi l’una con l’altra formando strutture anomale come un cromosoma ad anello. I telomeri agiscono come cappucci, proteggendo le estremità dei cromosomi dalla degradazione da parte delle nucleasi e impedendo la fusione aberrante delle estremità dei cromosomi l’una con l’altra.
La shelterina è un complesso proteico associato ai telomeri che protegge le estremità dei cromosomi.
La shelterina aiuta le estremità del DNA a formare una struttura simile a un lariat chiamata telomerasi-loop, o T-loop. Questo anello a T maschera le estremità del DNA, impedendone la degradazione.
Durante la divisione cellulare, i telomeri si accorciano di 25-200 basi a causa dell’incapacità della polimerasi di replicare completamente le estremità del DNA. Man mano che la lunghezza dei telomeri si accorcia, i componenti della shelterina vengono spostati dalla regione dei telomeri. Il restringimento del telomero alla fine destabilizza la conformazione dell’ansa a T.
Il cambiamento nella struttura del T-loop lascia esposte le estremità dei cromosomi, che vengono rilevate come danno al DNA dalla via di risposta al danno al DNA.
La persistente risposta al danno del DNA che ne consegue induce la senescenza cellulare replicativa che aiuta a limitare l’instabilità genomica e la trasformazione maligna.
Related Videos
Cell Proliferation
10.2K Visualizzazioni
Cell Proliferation
4.5K Visualizzazioni
Cell Proliferation
12.2K Visualizzazioni
Cell Proliferation
5.4K Visualizzazioni
Cell Proliferation
4.7K Visualizzazioni
Cell Proliferation
4.7K Visualizzazioni
Cell Proliferation
5.5K Visualizzazioni
Cell Proliferation
6.4K Visualizzazioni
Cell Proliferation
3.6K Visualizzazioni
Cell Proliferation
4.5K Visualizzazioni
Cell Proliferation
4.5K Visualizzazioni