Proliferazione anormale

Le cellule hanno geni speciali chiamati geni oncosoppressori che possono neutralizzare l'effetto di alterazioni genetiche dannose e prevenire la proliferazione cellulare incontrollata.

Ad esempio, p53 è un gene oncosoppressore che mantiene un livello basale di espressione in condizioni cellulari normali.

La proteina Mdm2 agisce come regolatore negativo dell'attività di p53. Si lega al dominio funzionale della proteina p53, riducendone l'attività trascrizionale.

Mdm2 mostra anche un'attività di ubiquitina ligasi specifica per p53 e catalizza l'attaccamento dell'ubiquitina a p53. Le proteine p53 poliubiquitinate vengono quindi riconosciute e degradate dal proteasoma, mantenendolo a livelli estremamente bassi all'interno della cellula.

Tuttavia, quando le cellule incontrano condizioni anomale come lo stress cellulare o l'eccessiva stimolazione mitogenica, il gene p53 viene indotto a rafforzare la sua attività di soppressione tumorale.

Ad esempio, la sovraespressione del fattore di trascrizione Myc nel nucleolo innesca l'accumulo di una proteina oncosoppressore chiamata Arf.

Arf si lega direttamente a Mdm2, inibendo la sua attività di ubiquitina ligasi e sequestrandola nel nucleolo, rilasciando così p53 attivo nel nucleoplasma.

L'attivo p53 si lega quindi a specifiche sequenze di DNA e induce l'espressione dei suoi geni bersaglio che possono innescare la riparazione accelerata del DNA, arrestare il ciclo cellulare o indurre l'apoptosi cellulare, prevenendo così l'ulteriore propagazione delle cellule danneggiate.

Tuttavia, quando i cambiamenti genetici o epigenetici alterano l'attività di p53, provocano il collasso dei meccanismi protettivi della cellula. Tali cellule iniziano a proliferare in modo aggressivo e formano tumori.

Inoltre, la sovraespressione di Mdm2 è frequentemente osservata anche nei liposarcomi. Sebbene tali tumori mantengano il gene p53 normale, l'aumento dei livelli di Mdm2 mantiene p53 in uno stato inattivo, limitando quindi la loro attività di soppressione tumorale.