18.11: Separazione dei cromatidi fratelli

Nel passaggio dalla profase alla metafase, c’è una riduzione della coesione lungo i bracci cromosomici, con conseguente risoluzione dei cromatidi fratelli. Tuttavia, le connessioni residue della coesina rimangono per tenere insieme i cromatidi fratelli fino al passaggio dalla metafase all’anafase. La connessione residua impedisce qualsiasi separazione prematura dei cromatidi fratelli, bloccando i rischi di aneuploidia all’interno delle cellule figlie.

All’inizio dell’anafase, viene attivata la separasi, un enzima proteolitico. La separasi attivata scinde la subunità Scc1 degli anelli di coesina residui, con conseguente perdita totale di coesione. I cromatidi fratelli si separano in assenza di forza che li tenga insieme. La mancanza di coesione permette alle forze verso i poli, che si sforzano lungo i microtubuli, di tirare i cromatidi separati verso i poli del fuso.

Nella mitosi precoce, il checkpoint di assemblaggio del fuso (SAC) impedisce al complesso promotore dell’anafase o ciclosoma (APC/C) di ubiquitinare le proteine, come la securina e le cicline in fase M, la cui degradazione è necessaria per l’anafase. Solo quando ogni cromosoma si allinea correttamente sul fuso mitotico, il SAC viene disattivato per consentire la fosforilazione e l’attivazione delle subunità regolatorie APC/C – CDC20 e CDH1.

Il CDC20 è fosforilato da Cdk1/ciclina B per formare APC/C-CDC20 attivo. L’attivo APC/C-CDC20 catalizza quindi la degradazione della securina, della ciclina A e della ciclina B per promuovere la transizione dell’anafase. Poiché l’attività di Cdk è ciclina-dipendente, la degradazione della ciclina B provoca la perdita dell’attività di Cdk1. La perdita del complesso Cdk1/ciclina B inattiva APC/C-CDC20 ma attiva un’altra subunità regolatoria, APC/C-CDH1, che segnala il completamento della transizione da metafase ad anafase. L’APC/C-CDH1 attivo facilita l’uscita mitotica e stabilizza la successiva fase G1 prevenendo l’accumulo prematuro di cicline mitotiche.

Il passaggio alle attività di APC/C-CDC20 e APC/C-CDH1 ha due conseguenze significative. In primo luogo, queste subunità regolatorie innescano specificità di substrato sovrapposte ma distinte e quindi promuovono una transizione ordinata del ciclo cellulare. In secondo luogo, CDC20 e CDH1 sono regolati attraverso meccanismi diversi. Quando APC/C-CDC20 è attivo, CDH1 subisce fosforilazione inibitoria da parte della ciclina B/Cdk1, impedendogli di legarsi ad APC/C. Al contrario, l’attività di CDC20 è inibita da un complesso di checkpoint mitotico, una multiproteina (BUBR1, BUB3, CDC20 e MAD2) attivata dal SAC.