18.12:
Checkpoint di assemblaggio del fuso mitotico
The spindle assembly checkpoint is a molecular surveillance mechanism ensuring the fidelity of chromosome segregation during anaphase. The checkpoint monitors the completion of all the prerequisite steps before chromosome segregation to determine whether the segregation process should proceed or be delayed.
Many proteins function together to control the spindle assembly checkpoint. Mutations affecting these proteins may allow cells to proceed into anaphase prematurely, resulting in the segregation of chromosomes regardless of the completion of all the prerequisite steps. Consequently, the daughter cells formed may receive fewer or greater than the normal number of chromosomes. This condition with an abnormal chromosome number in a cell is called aneuploidy, which can lead to many developmental defects.
The spindle assembly checkpoint is activated by the presence of unattached or improperly attached kinetochores. Two models explain the release of the checkpoint mechanism — the attachment model and the tension model. The attachment model emphasizes that the saturation or full occupation of the kinetochores by kinetochore-microtubules causes the checkpoint mechanism to switch off. Alternatively, the tension model states that the tension generated from the attachment of the correct spindle-microtubule to the kinetochore is responsible for switching off the checkpoint mechanism. However, studies suggest that the attachment and tension mechanisms are both required to ensure the fidelity of spindle assembly checkpoint surveillance.
Il checkpoint di assemblaggio del mandrino è un meccanismo di sorveglianza che monitora la transizione dalla metafase all’anafase.
Questo punto di controllo assicura che tutti i cromosomi siano correttamente attaccati ai poli opposti del fuso sul fuso mitotico. Il checkpoint ritarda l’inizio dell’anafase fino a quando tutti i cromosomi sono biorientati, percependo la tensione generata all’interno del cinetocore, prevenendo così una segregazione cromosomica prematura e impropria.
L’assenza di attacchi cinetocore-fuso genera una tensione minima tra lo strato cinetocoro esterno e lo strato cinetocoro interno. Questo livello di tensione insufficiente genera un segnale negativo rilevato dal percorso del checkpoint del gruppo mandrino.
Questo segnale negativo promuove il reclutamento di Mad2, un componente della via del checkpoint, nei cinetocori non attaccati. Il cinetocore non attaccato catalizza un cambiamento conformazionale in Mad2, attivando la proteina. Mad2 attivato si associa ad altri componenti del percorso del checkpoint, formando il complesso del checkpoint mitotico, o MCC.
L’MCC si lega e inibisce il complesso Cdc20-APC/C. Il complesso APC/C inattivo non è in grado di ubiquitinare e degradare la proteina securina legata alla proteasi chiamata separasi. La separasi legata alla securina è inattiva e non è in grado di scindere gli anelli di coesina che legano insieme i cromatidi fratelli, impedendo così la separazione dei cromatidi fratelli.
Il corretto bi-orientamento di tutti i cromatidi fratelli all’interno della cellula silenzia il percorso del checkpoint dell’assemblaggio del fuso. I complessi Cdc20-APC/C sono ora attivati e ubiquitinano la securina per rilasciare una separasi attiva. La separasi scinde gli anelli di coesina, permettendo la separazione dei cromatidi fratelli.
Pertanto, il meccanismo di checkpoint dell’assemblaggio del fuso garantisce la fedeltà della segregazione cromosomica.
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