20.2:

20.2: I tumori hanno origine da mutazioni somatiche in una singola cellula

Cancers Originate from Somatic Mutations in a Single Cell

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Cancers Originate from Somatic Mutations in a Single Cell

20.1: What is Cancer?

20.3: Tumor Progression

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02:21 min

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April 07, 2021

Overview

Cancer arises from mutations in the critical genes that allow healthy cells to escape cell cycle regulation and acquire the ability to proliferate indefinitely. Though originating from a single mutation event in one of the originator cells, cancer progresses when the mutant cell lines continue to gain more and more mutations, and finally, become malignant. For example, chronic myelogenous leukemia (CML) develops initially as a non-lethal increase in white blood cells, which progressively increases for several years before turning into a lethal condition.

Mutations in the genome can arise due to errors during DNA replication or DNA damage caused by carcinogens - agents that can trigger cancer-causing mutations in the gene. Such mutations can either be a point mutation; for example, exposure to carcinogen aristolochic acid causes A to T base substitutions. The mutations can also be indels, large-scale chromosomal deletions, and translocation, as seen in breast cancer BRCA1 and BRCA2 gene mutations. The CML cells have the Philadelphia chromosome, where a part of the chromosomal segment is translocated between chromosomes 9 and 22.

The evolution of cancer cells from normal cells is described as an example of Darwinian evolution, where each cancer-critical mutation is naturally selected and fixed in the population. The development of cancer typically requires a substantial number of independent, rare genetic mutations and epigenetic changes in a single cell's lineage. This may be the reason for the increased incidence of cancer as a function of age. For instance, the median age for breast cancer diagnosis in patients is 61 years; for colorectal cancer, it is 68 years, and for lung cancer, it is 70 years.

Transcript

Ogni fenotipo tumorale inizia come un singolo evento di mutazione in una delle sue cellule antenate. Durante i successivi cicli di divisione cellulare, le cellule figlie sviluppano ulteriori mutazioni per acquisire oncogenicità.

Ci sono oltre 570 geni che sono frequentemente mutati nel cancro e la maggior parte di essi sono mutazioni somatiche. Ciò significa che tali mutazioni non sono ereditate, ma sviluppate nelle cellule somatiche del corpo durante la vita di un organismo.

Tuttavia, una singola mutazione non è sufficiente per trasformare una cellula sana in una cellula cancerosa. Almeno cinque o sei alterazioni genetiche indipendenti e rare in successione per un periodo di tempo possono provocare malignità. Questo processo in più fasi di sviluppo del cancro è spiegato dalla teoria del multi-hit.

Consideriamo un gruppo di cellule somatiche sane. In rari casi, una delle cellule può acquisire una mutazione casuale in uno dei suoi geni regolatori del ciclo cellulare, il gene X, che le consente di dividersi leggermente più velocemente delle cellule vicine.

Supponiamo che la mutazione non venga riparata dagli enzimi di riparazione del DNA. In tal caso, la progenie di questa cellula porterà lo stesso gene mutato X. Nel corso del tempo, una di queste cellule clonali può acquisire un’altra mutazione casuale in un gene diverso, Y.

Questa nuova mutazione potrebbe consentire alle cellule figlie di accumulare mutazioni casuali a un ritmo più veloce rispetto alle loro vicine sane e ad altre cellule clonali.

Successivamente, una terza mutazione nel gene Z, un altro gene critico per il cancro, può consentire alle cellule di sfuggire alla differenziazione terminale e all’apoptosi. Tali tipi di cellule mutanti continuano a crescere per formare una massa di cellule anormali.

Inoltre, una mutazione casuale nei geni della via metabolica può consentire alle cellule di aumentare il metabolismo per alimentare una rapida crescita e la formazione di tumori.

Ad esempio, mutazioni nei geni critici per il cancro, come APC, c-Myc, K-Ras e p53, sono frequentemente osservate nei pazienti con carcinoma del colon.

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