20.4: Meccanismi adattivi nelle cellule tumorali

Le cellule tumorali accumulano cambiamenti genetici a un ritmo anormalmente rapido a causa dei difetti nei meccanismi di riparazione del DNA. Da una prospettiva evolutiva, tale instabilità genetica è vantaggiosa per lo sviluppo del cancro. Le linee cellulari mutanti accumulano una serie di mutazioni benefiche che contribuiscono alla loro progressione verso il cancro.

Alcuni dei vantaggi che le cellule tumorali hanno sulle cellule normali includono: maggiore capacità di dividersi senza differenziarsi terminali, indurre la formazione di nuovi vasi sanguigni, superare l'inibizione da contatto per formare una grande massa di cellule, sfuggire all'apoptosi e invadere e colonizzare altri tessuti. Le cellule tumorali hanno anche una maggiore tolleranza alle mutazioni e un metabolismo alterato per una rapida produzione di energia.

Cellule tumorali e telomeri

La senescenza cellulare dipende generalmente dal progressivo accorciamento delle estremità dei cromosomi chiamati telomeri. Le cellule producono un enzima di trascrittasi inversa chiamato telomerasi che impedisce l'accorciamento dei telomeri durante i successivi cicli di divisione cellulare. Tuttavia, dopo un certo numero di divisioni cellulari, l'espressione degli enzimi telomerasi diminuisce, spingendo la cellula verso l'apoptosi. Le cellule tumorali superano questa pressione selettiva sovra-esprimendo l’enzima telomerasi, consentendo alle cellule di continuare la divisione cellulare e ritardare la senescenza cellulare.

Ipossia

I tumori a crescita rapida devono essere accompagnati da un sistema vascolare rapido per fornire ossigeno e sostanze nutritive a tutte le cellule tumorali. A causa del limite di diffusione dell’ossigeno, il nucleo interno di un tumore di grandi dimensioni è carente di ossigeno e, pertanto, ha un ambiente ipossico. Allo stesso tempo, lo strato esterno di cellule arricchito di vasi sanguigni continua a proliferare. Le cellule del nucleo interno iniziano lentamente a perdere vitalità a causa della mancanza di ossigeno, creando un gradiente di vitalità cellulare attraverso la massa tumorale. È interessante notare che le cellule ipossiche mostrano una maggiore resistenza alla radio e alla chemioterapia a causa della ridotta produzione di specie reattive dell'ossigeno e del metabolismo alterato.

Inoltre, le condizioni ipossiche inducono l’espressione di fattori inducibili dall’ipossia (HIF), che modulano l’espressione di un’ampia gamma di geni coinvolti nell’angiogenesi, sopravvivenza e morte cellulare, metabolismo, adesione cellula-cellula, rimodellamento della matrice extracellulare, migrazione e metastasi. 

Le cellule tumorali presentano un fenotipo mutatore caratterizzato da meccanismi di riparazione del DNA difettosi che portano a tassi di mutazione superiori al normale. La loro tolleranza alle mutazioni, anche nei geni critici del ciclo cellulare, conferisce loro vantaggi di sopravvivenza rispetto alle cellule normali.

Ad esempio, le cellule normali smettono di dividersi una volta che entrano in contatto con un'altra cellula, in un fenomeno noto come inibizione del contatto. Tuttavia, alcune cellule possono mutare per superare l'inibizione del contatto e accumularsi l'una sull'altra, formando una massa tumorale.

Tuttavia, queste cellule tumorali non possono continuare a proliferare per sempre. Ad un certo punto, possono andare incontro a senescenza cellulare replicativa, un fenomeno in cui le cellule smettono di dividersi dopo un certo numero di divisioni cellulari.

Pertanto, alcune cellule tumorali mutano ulteriormente per superare questo ostacolo e diventare cancerose. In primo luogo, aumentano il loro tasso di divisione cellulare per compensare la perdita di cellule dovuta alla senescenza cellulare. In secondo luogo, possono eludere l'apoptosi, con conseguente sopravvivenza prolungata di cellule vecchie e danneggiate.

Il tumore cresce, le cellule all'interno di un tumore di grandi dimensioni ricevono meno ossigeno, un fenomeno chiamato ipossia. Ciò limita la capacità delle cellule di crescere e può innescare la necrosi cellulare all'interno del tumore.

Le cellule tumorali superano questa sfida con due mutazioni vantaggiose. In primo luogo, promuovono l'angiogenesi, il processo di formazione di nuovi vasi sanguigni attorno al tumore in crescita che può fornire più ossigeno e sostanze nutritive alle cellule.

Il secondo è un passaggio metabolico dal metabolismo ossidativo a quello glicolitico.

Nelle cellule normali, il glucosio viene metabolizzato in piruvato dalla glicolisi. In condizioni aerobiche il piruvato viene metabolizzato attraverso la fosforilazione ossidativa per produrre una resa di ATP ampia ma più lenta. In condizioni anaerobiche, come durante un'intensa attività muscolare, le cellule metabolizzano il piruvato in lattato mediante glicolisi anaerobica con una bassa ma rapida resa di ATP.

Per alimentare una rapida crescita, le cellule tumorali assorbono 100 volte più glucosio rispetto alle cellule normali che viene convertito in piruvato attraverso la glicolisi. Quindi, il piruvato viene rapidamente metabolizzato in lattato mediante glicolisi anaerobica indipendentemente dalla disponibilità di ossigeno. Questo fenomeno è chiamato effetto Warburg.

Anche se la glicolisi anaerobica è meno efficiente della fosforilazione ossidativa, fornisce rapide esplosioni di ATP per la proliferazione del cancro.