20.12:

20.12: Cellule staminali cancerose e mantenimento del tumore

Cancer Stem Cells and Tumor Maintenance

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Molecular Biology

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Cancer Stem Cells and Tumor Maintenance

20.11: mTOR Signaling and Cancer Progression

20.13: Mouse Models of Cancer Study

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02:40 min

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April 07, 2021

Overview

Early diagnosis and treatment can often cure cancer. However, even with treatment, residual cells called the cancer stem cells (CSC) might remain, often causing tumor recurrence. These cancer stem cells possess the potential for self-renewal and multi-lineage differentiation and are often responsible for the therapeutic resistance displayed in most cancers.

Cancer stem cells are thought to originate from tissue-specific normal stem cells or progenitor cells. The normal stem cells usually reside in a quiescent state until the receipt of a stimulatory signal, which triggers proliferation or differentiation. Genetic alterations in these normal stem cells can reprogram their cellular pathways, turning them into cancer stem cells. Such cells divide abnormally and contribute to tumor progression while still maintaining their stem cell properties.

Cancer stem cells can give rise to more stem cells or highly differentiated cancer cells with equal probability. While the daughter cancer stem cells can seed new tumors or metastasize to new sites, the non-stem cancer cells terminally differentiate and are eventually discarded and replaced after a few rounds of division. However, in most tumors, the differentiated cells form a significant mass of the cancer-cell population.

Cancer stem cells often demonstrate endurance to conventional cancer therapies. Cancer stem cells' ability to increase drug efflux rate, alter drug metabolism, resist DNA damage, and enhance DNA repair to their advantage, often attribute to their chemo-resistance. Epigenetic modifications and supplementary survival signals from tumor microenvironments also contribute to the drug resistance exhibited by these cancer stem cells.

Hence, the presence of cancer stem cells is understood to be one of the primary reasons for tumor maintenance, cancer-treatment failure, relapse, and even metastasis.

Transcript

La maggior parte dei tumori contiene una sottopopolazione di cellule tumorali distribuita in modo non uniforme e geneticamente distinta.

Alcune di queste cellule, chiamate cellule staminali tumorali, possiedono le caratteristiche associate sia alle cellule tumorali che alle cellule staminali. Ciò significa che, oltre a partecipare alla propagazione del tumore, tali cellule possono autorinnovarsi e differenziarsi in più lignaggi.

Una cellula staminale tumorale, o CSC, può subire una divisione cellulare asimmetrica, in cui un gruppo di cellule figlie mantiene il potenziale delle cellule staminali e può dividersi indefinitamente, mentre l’altro può subire solo pochi cicli di divisione prima di differenziarsi terminalmente e infine morire.

Una CSC può anche secernere livelli elevati di fattori di crescita endoteliali vascolari all’interno di un tumore e generare nuovi vasi sanguigni e linfatici che mantengono un apporto continuo di nutrienti al tumore in crescita.

Inoltre, le cellule staminali tumorali possono raggiungere proprietà come una maggiore invasività e capacità di migrazione, che possono aiutarle a stabilire siti metastatici secondari nel corpo.

Anche se le cellule staminali tumorali hanno il potenziale per seminare nuovi tumori e guidarne la crescita, sono le cellule non staminali che si dividono rapidamente che formano i componenti principali del tumore e ne sostengono la crescita.

Questa eterogeneità nella popolazione di cellule tumorali rende difficile per la maggior parte delle terapie antitumorali mirare e sbarazzarsi di tutte le cellule tumorali contemporaneamente.

Inoltre, le cellule staminali tumorali utilizzano meccanismi di sopravvivenza come l’aumento dell’attivazione delle pompe di efflusso dei farmaci, l’attività di riparazione del DNA o l’espressione di enzimi di disintossicazione che le aiutano a sfuggire alle terapie antitumorali.

Ad esempio, il farmaco antitumorale – imatinib mesilato è spesso usato nel trattamento della leucemia mieloide cronica. Mentre le cellule tumorali differenziate sono sensibili al farmaco, le cellule staminali tumorali possono sfuggire alla terapia esibendo una sovraespressione delle proteine trasportatrici di membrana ABCB1 e ABCG2.

Queste proteine aiutano le cellule a effluire il farmaco e a ridurne i livelli intracellulari, portando alla generazione di cellule tumorali resistenti.

Una singola cellula staminale tumorale sopravvissuta può ristabilire la coltura, resuscitare la malattia e causare una recidiva del tumore.

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