20.12: Cellule staminali tumorali e mantenimento del tumore

La diagnosi e il trattamento precoci possono spesso curare il cancro. Tuttavia, anche con il trattamento, potrebbero rimanere cellule residue chiamate cellule staminali tumorali (CSC), che spesso causano la recidiva del tumore. Queste cellule staminali tumorali possiedono il potenziale di auto-rinnovamento e di differenziazione multi-lignaggio e sono spesso responsabili della resistenza terapeutica manifestata nella maggior parte dei tumori.

Si ritiene che le cellule staminali tumorali provengano da cellule staminali normali tessuto-specifiche o da cellule progenitrici. Le cellule staminali normali risiedono solitamente in uno stato quiescente fino alla ricezione di un segnale stimolatorio, che innesca la proliferazione o la differenziazione. Le alterazioni genetiche in queste cellule staminali normali possono riprogrammare i loro percorsi cellulari, trasformandole in cellule staminali tumorali. Tali cellule si dividono in modo anomalo e contribuiscono alla progressione del tumore pur mantenendo le loro proprietà di cellule staminali.

Le cellule staminali tumorali possono dare origine a più cellule staminali o cellule tumorali altamente differenziate con la stessa probabilità. Mentre le cellule staminali tumorali figlie possono seminare nuovi tumori o metastatizzare in nuovi siti, le cellule tumorali non staminali si differenziano terminalmente e alla fine vengono scartate e sostituite dopo alcuni cicli di divisione. Tuttavia, nella maggior parte dei tumori, le cellule differenziate costituiscono una massa significativa della popolazione di cellule tumorali.

Le cellule staminali tumorali spesso dimostrano resistenza alle terapie antitumorali convenzionali. La capacità delle cellule staminali tumorali di aumentare la velocità di efflusso dei farmaci, alterare il metabolismo dei farmaci, resistere ai danni al DNA e migliorare la riparazione del DNA a proprio vantaggio, è spesso attribuita alla loro chemioresistenza. Anche le modificazioni epigenetiche e i segnali di sopravvivenza supplementari provenienti dai microambienti tumorali contribuiscono alla resistenza ai farmaci esibita da queste cellule staminali tumorali.

Pertanto, la presenza di cellule staminali tumorali è considerata una delle ragioni principali del mantenimento del tumore, del fallimento del trattamento del cancro, delle recidive e persino delle metastasi.

La maggior parte dei tumori contiene una sottopopolazione di cellule tumorali distribuita in modo non uniforme e geneticamente distinta.

Alcune di queste cellule, chiamate cellule staminali tumorali, possiedono le caratteristiche associate sia alle cellule tumorali che alle cellule staminali. Ciò significa che, oltre a partecipare alla propagazione del tumore, tali cellule possono autorinnovarsi e differenziarsi in più lignaggi.

Una cellula staminale tumorale, o CSC, può subire una divisione cellulare asimmetrica, in cui un gruppo di cellule figlie mantiene il potenziale delle cellule staminali e può dividersi indefinitamente, mentre l'altro può subire solo pochi cicli di divisione prima di differenziarsi terminalmente e infine morire.

Una CSC può anche secernere livelli elevati di fattori di crescita endoteliali vascolari all'interno di un tumore e generare nuovi vasi sanguigni e linfatici che mantengono un apporto continuo di nutrienti al tumore in crescita.

Inoltre, le cellule staminali tumorali possono raggiungere proprietà come una maggiore invasività e capacità di migrazione, che possono aiutarle a stabilire siti metastatici secondari nel corpo.

Anche se le cellule staminali tumorali hanno il potenziale per seminare nuovi tumori e guidarne la crescita, sono le cellule non staminali che si dividono rapidamente che formano i componenti principali del tumore e ne sostengono la crescita.

Questa eterogeneità nella popolazione di cellule tumorali rende difficile per la maggior parte delle terapie antitumorali mirare e sbarazzarsi di tutte le cellule tumorali contemporaneamente.

Inoltre, le cellule staminali tumorali utilizzano meccanismi di sopravvivenza come l'aumento dell'attivazione delle pompe di efflusso dei farmaci, l'attività di riparazione del DNA o l'espressione di enzimi di disintossicazione che le aiutano a sfuggire alle terapie antitumorali.

Ad esempio, il farmaco antitumorale - imatinib mesilato è spesso usato nel trattamento della leucemia mieloide cronica. Mentre le cellule tumorali differenziate sono sensibili al farmaco, le cellule staminali tumorali possono sfuggire alla terapia esibendo una sovraespressione delle proteine trasportatrici di membrana ABCB1 e ABCG2.

Queste proteine aiutano le cellule a effluire il farmaco e a ridurne i livelli intracellulari, portando alla generazione di cellule tumorali resistenti.

Una singola cellula staminale tumorale sopravvissuta può ristabilire la coltura, resuscitare la malattia e causare una recidiva del tumore.

• Cancer stem cells (CSC) - Capacities of self-renewal and multi-lineage differentiation, often causing tumor recurrence.
• Normal Stem Cells - Reside dormant until triggered, could morph into CSC due to genetic alterations.
• Metastasize - Cancer cells' ability to spread from the original tumor to form new tumors in the body.
• Drug Efflux Pumps - Cellular mechanism, often used by CSC to increase drug efflux and alter drug metabolism.
• Relapse - The recurrence of a disease, especially cancer, often triggered by residual CSC.

• Define Cancer Stem Cells (CSC) – Explain their therapeutic resistance (e.g., drug efflux pumps).
• Contrast Normal Stem Cells vs CSC – Discuss their transformation caused by genetic alterations.
• Explore metastasis – Describe the course of tumor spread (e.g., CSC proliferation).
• Explain Drug Efflux Mechanism – How it contributes to CSC's chemo-resistance.
• Apply in Context – Highlight the correlation between CSC and cancer relapse.

• What are cancer stem cells and how do they contribute to cancer therapeutics resistance?
• How do normal stem cells transform into cancer stem cells?
• How does metastasis occur and what is the role of cancer stem cells?

• Medical Students – Understand how the concept of cancer stem cells enhances oncology knowledge.
• Oncologists – Provides a comprehensive understanding of tumor progression and treatment resistance.
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• Biomedical enthusiasts – Provides in-depth knowledge of how CSC contribute to cancer disease and treatment dynamics.