7.15: Recettori accoppiati a proteine G

I recettori accoppiati a proteine G o GPCR sono recettori legati alla membrana che si associano transitoriamente alle proteine G eterotrimeriche e inducono una risposta appropriata a stimoli sensoriali come luce, odori, ormoni, citochine o neurotrasmettitori.

I GPCR sono anche chiamati recettori epta-elicoidali, 7TM o serpentini e sono costituiti da sette alfa-eliche transmembrana (H1-H7) che si estendono sul doppio strato per formare un nucleo cilindrico. Le eliche transmembrana sono collegate da tre anse extracellulari e tre anse citosoliche. Insieme alle anse extracellulari, le alfa-eliche transmembrana formano la tasca centrale di legame del ligando del GPCR. Al contrario, il terzo anello citosolico funziona come sito di legame della proteina G eterotrimerica.

Il legame del ligando attiva i GPCR mentre subisce un cambiamento conformazionale e lega anche le proteine G eterotrimeriche con elevata affinità. Un GPCR attivato può legare e attivare più proteine G per amplificare il segnale. Le proteine G, a loro volta, legano e attivano gli effettori a valle e determinano una risposta cellulare.

Sebbene strutturalmente, tutti i GPCR dei mammiferi siano costituiti da sette domini alfa-elicoidali transmembrana, differiscono notevolmente nella loro sequenza e funzionalità. I GPCR sono ampiamente classificati in cinque classi, tra cui Classe A (simili alla rodopsina), Classe B (simili al recettore della secretina o B1), Classe B2/tipo di adesione, Classe C (simili al recettore del glutammato) e Classe F (simil-frizzled). 

1. La classe A costituisce la più grande sottofamiglia di GPCR che comprende rodopsine e recettori beta-adrenergici.
2. La classe B comprende i recettori che legano gli ormoni come il glucagone, l'ormone paratiroideo e i recettori del peptide intestinale vasoattivo (VIP).
3. La classe dei recettori di adesione o B2 comprende i recettori accoppiati alle proteine G di adesione o i gruppi di recettori ADGR come ADGRL1 e ADGRG1 che sono essenziali per l'adesione e la migrazione cellulare.
4. La classe C comprende i recettori sensibili al calcio, i recettori dell'acido gamma-aminobutirrico (GABA) di tipo B, i recettori metabotropici del glutammato e diversi recettori del gusto. A differenza degli altri, questo gruppo utilizza un caratteristico modulo trappola per mosche venere per il legame del ligando.
5. La classe F, detta anche frizzled-like, comprende recettori levigati o Smo e funziona nello sviluppo embrionale.

Nel complesso, gli esseri umani sono costituiti da più di 800 GPCR. Molti di questi rilevano ormoni, fattori di crescita o ligandi endogeni, mentre molti altri sono coinvolti nelle risposte olfattive e gustative.

Pertanto, i GPCR regolano percorsi fisiologici critici e sono un eccellente bersaglio farmacologico per il trattamento di malattie come il diabete, il cancro, l'obesità, la depressione o l’Alzheimer. Quasi il 35% dei farmaci approvati implementa i propri effetti terapeutici interagendo selettivamente con specifici GPCR. Una classe di farmaci comunemente usata, i beta-bloccanti, mirano ai recettori beta-adrenergici e trattano condizioni come ipertensione, aritmia cardiaca e ansia. I GPCR forniscono un obiettivo efficace per creare un arsenale per una vasta gamma di condizioni patologiche.

I recettori accoppiati a proteine G o GPCR sono recettori di superficie cellulare che si associano alle proteine G eterotrimeriche e mediano la risposta cellulare a segnali come luce, ormoni, citochine e neurotrasmettitori.

Tutti i GPCR contengono sette alfa-eliche transmembrana separate da anse citosoliche alternate che legano una proteina G e anse extracellulari che legano il ligando.

In assenza di ligandi, un GPCR è inattivo.

Il legame del ligando induce un cambiamento conformazionale nel ciclo citosolico del GPCR. Il GPCR attivato può ora legare la proteina G inattiva legata al GDP con una maggiore affinità per formare un complesso proteico recettore-G.

L'interazione recettore-proteina G induce ulteriormente cambiamenti conformazionali nella proteina G, innescando lo scambio di GDP con GTP.

Successivamente, la subunità legata al GTP della proteina G si dissocia dal GPCR e attiva gli effettori a valle per mediare la vista, l'olfatto, il gusto e la risposta immunitaria.