5.7: Agonisti Colinergici ad Azione Diretta: Chimica e Relazione Struttura-Attività

Gli agonisti colinergici, o colinomimetici, imitano l'azione dell'acetilcolina per stimolare il sistema nervoso parasimpatico. Sono suddivisi in agenti ad azione diretta e agenti ad azione indiretta. I farmaci colinergici ad azione diretta inducono la risposta parasimpatica legandosi direttamente ai recettori muscarinici o nicotinici. Al contrario, i farmaci colinergici ad azione indiretta impediscono l'idrolisi dell'acetilcolina, contribuendo indirettamente alla prolungata risposta parasimpatica.

Gli agonisti colinergici ad azione diretta comprendono alcaloidi di origine vegetale e esteri sintetici della colina. Esempi di alcaloidi di origine vegetale includono pilocarpina, arecolina e muscarina. La pilocarpina è l'alcaloide principale presente nel genere di arbusti Pilocarpus in Sud America, mentre la muscarina è stata isolata per la prima volta dal fungo Amanita muscaria. L'arecolina si trova nella noce di areca della palma Areca catechu. Gli esteri sintetici della colina includono metacolina, carbacolo e betanecolo.

Gli esteri della colina possiedono caratteristiche strutturali che li rendono resistenti all'idrolisi enzimatica da parte dell'acetilcolinesterasi, prolungando così i loro effetti rispetto all'acetilcolina. Il carbacolo, contenente un gruppo carbamoilico, contribuisce a una maggiore specificità per i recettori nicotinici e a una minor affinità rispetto ai recettori muscarinici. Tuttavia, il carbacolo mostra un'aumentata resistenza all'idrolisi dell'acetilcolinesterasi. Al contrario, la metacolina, con un gruppo metilico, mostra un'attività muscarinica più elevata e un'attività nicotinica più bassa ed è idrolizzata lentamente dall'enzima. D'altra parte, il betanecolo, che contiene sia gruppi carbonilici che metilici, ha solo attività muscarinica ed è altamente resistente all'idrolisi enzimatica.

Gli agonisti colinergici imitano le azioni dell'ACh e tali colinomimetici sono agenti ad azione diretta o indiretta.

Gli agonisti ad azione diretta si legano e attivano sia i recettori muscarinici che quelli nicotinici e inducono una risposta più lunga dell'ACh.

Sono classificati come: esteri di colina e loro derivati sintetici e alcaloidi naturali.

ACh, l'estere endogeno della colina, presenta un ponte di etilene che collega un ammonio quaternario carico a un gruppo estere, facilitando il legame dell'ACh al recettore.

Il gruppo estere è, tuttavia, suscettibile all'enzima AChE, che idrolizza l'ACh e termina la sua azione.

Gli esteri sintetici della colina sono derivati dall'ACh. Hanno selettività per sottotipo e sono resistenti all'idrolisi enzimatica. La presenza di un ulteriore gruppo –CH₃ nel linker conferisce una maggiore selettività per i recettori muscarinici.

Gli alcaloidi presenti in natura includono ammine terziarie e quaternarie, che mostrano specificità recettoriale e non sono influenzate dall'enzima AChE.