5.12: Agonisti Colinergici ad Azione Indiretta: Chimica e Relazione Struttura-Attività

Gli agonisti colinergici ad azione indiretta sono agenti che interagiscono con l'enzima acetilcolinesterasi nella fessura sinaptica, prevenendo la degradazione dell'acetilcolina in colina e acetato. Di conseguenza, la concentrazione di acetilcolina nella fessura sinaptica aumenta. Questi agonisti possono essere classificati in inibitori reversibili ed irreversibili in base alla durata d'azione.

Gli inibitori reversibili hanno durate d'azione brevi o medie. Gli agenti ad azione breve includono alcoli semplici con gruppi ammonio quaternari, come edrofonio. Gli agenti ad azione intermedia hanno durate d'azione medie e sono esteri dell'acido carbammico contenenti gruppi ammonio terziari o quaternari. La fisiostigmina, un carbammato naturale, presenta un gruppo amminico terziario, mentre la neostigmina, un carbammato sintetico, ha un gruppo ammonio quaternario.

Gli inibitori irreversibili sono derivati dell'acido fosforico con molti sostituenti, in cui un sostituente funge da gruppo labile. Ad esempio, l'ecotiopato è composto da due gruppi alcoli e un gruppo tio-colina labile. Allo stesso modo, il sarin, un gas nervino tossico, contiene un gruppo alcoli, un gruppo alchilico e un gruppo di alogeno labile.

Gli agonisti colinergici ad azione indiretta si legano agli enzimi AChE a livello della fessura sinaptica e inibiscono l'idrolisi dell'ACh. Ciò si traduce in un aumento della concentrazione di ACh nella sinapsi, migliorando indirettamente l'azione colinergica.

In generale, sono classificati come inibitori reversibili o irreversibili in base alla loro durata d'azione.

Gli inibitori reversibili sono agenti ad azione breve e intermedia.

Gli agenti a breve durata d'azione sono alcoli semplici che riportano gruppi di ammonio quaternario come l'edrofonio.

Gli agenti ad azione intermedia includono esteri carbamici come la neostigmina e la fisostigmina.

La neostigmina è un carbammato con un gruppo ammonio quaternario, mentre la fisostigmina è un carbammato presente in natura con un gruppo amminico terziario.

Gli inibitori irreversibili includono gli organofosfati. Sono derivati dell'acido fosforico con più sostituenti, in cui uno dei sostituenti funziona come un gruppo labile.

Ad esempio, l'ecotiopato è costituito da due gruppi alcossi e un gruppo tiocolina. Il sarin, un gas nervino, ha un gruppo alcossi, uno alchilico e uno alogeno. Qui, la tiocolina e l'alogeno sono gruppi labili.