5.13: Agonisti Colinergici a Azione Indiretta: Meccanismo d'Azione

Gli agonisti colinergici ad azione indiretta agiscono interagendo con un enzima chiamato acetilcolinesterasi (AChE) nella fessura sinaptica. Possono essere inibitori reversibili o irreversibili e hanno diversi effetti sull'enzima.

Gli inibitori reversibili come l'edrofonio si legano a una parte specifica dell'enzima chiamata sito catalitico anionico. Essi formano legami non covalenti, il che significa che non sono fortemente attaccati all'enzima. Ciò crea un complesso enzima–inibitore temporaneo e meno stabile, portando ad un'azione di breve durata.

Altri inibitori reversibili, come gli esteri di acido carbamico, si legano a una diversa parte dell'enzima chiamata sito esteratico. Sostituiscono un gruppo specifico sull'enzima con il loro gruppo carbamilico. Ciò crea un enzima carbamilato, che subisce una lenta idrolisi nel corso di diversi minuti. Di conseguenza, questi inibitori hanno una durata d'azione più lunga.

Gli inibitori irreversibili, come gli organofosfati, si legano anche al sito esteratico dell'enzima. Inoltre, formano legami covalenti, che sono forti e permanenti. Questi inibitori fosforilano un gruppo specifico sull'enzima idrossil-serina, creando un complesso enzima–inibitore irreversibile che dura a lungo.

La stabilità del complesso enzima–inibitore irreversibile può essere ulteriormente potenziata attraverso il processo di invecchiamento. Durante l'invecchiamento, uno dei legami tra ossigeno e fosforo dell'inibitore si rompe, rendendo il legame fosforo–enzima ancora più forte.

Ricordiamo che gli agonisti colinergici ad azione indiretta inibiscono gli enzimi AChE. Ciò impedisce l'idrolisi dell'acetilcolina nella sinapsi e potenzia l'attività colinergica nei neuroni post-sinaptici o nelle giunzioni neuromuscolari.

Il sito attivo dell'enzima ha un sottosito anionico legante la colina e un sottosito esteratico catalitico.

Inibitori reversibili come gli alcoli semplici che portano gruppi di ammonio quaternario interagiscono elettrostaticamente con l'enzima. Poiché il complesso enzima-inibitore è meno stabile e reversibile, tali agenti hanno una breve durata d'azione.

Gli inibitori reversibili che sono esteri carbamil trasferiscono il loro gruppo carbamil al gruppo ossidrile serina del sottosito esteratico. Poiché l'enzima carbamoilato è più stabile e subisce un'idrolisi lenta, questi farmaci hanno una durata d'azione media.

Gli organofosfati, tuttavia, interagiscono in modo covalente e fosforilano il residuo di serina. Questo forma un complesso irreversibile che si traduce in un effetto duraturo del farmaco.

La stabilità dell'enzima fosforilato viene migliorata attraverso il processo chiamato invecchiamento. Qui, uno dei gruppi alchilici viene perso, il che rafforza ulteriormente il legame fosforo-enzima.