5.14: Agonisti Colinergici ad Azione Indiretta: Farmacocinetica

Gli agonisti colinergici ad azione indiretta, o anticolinesterasici, aumentano l'attività colinergica del corpo attraverso l'inibizione della degradazione dell'acetilcolina. Sono categorizzati come agenti reversibili o irreversibili in base al loro meccanismo d'azione. Sono inoltre classificati come agenti a breve, medio o lungo termine in base alla durata d'azione.

Gli agenti reversibili contenenti ammine quaternarie, come la neostigmina e l'edrofonio, non vengono facilmente assorbiti per via orale a causa della loro polarità. Questi agenti hanno una limitata capacità di penetrare nell'occhio e nel cervello. D'altra parte, agenti come la fisostigmina, che contengono un'ammina terziaria, vengono facilmente assorbiti per via orale e possono penetrare facilmente nell'occhio e nel cervello. Gli agenti irreversibili, come il dyflos, il malatione e il sarin, sono altamente liposolubili, il che permette loro di essere ben assorbiti attraverso le mucose, gli occhi, i polmoni e la pelle. Vengono facilmente distribuiti in tutto il corpo e possono attraversare la barriera emato-encefalica.

La durata d'azione per gli anticolinesterasici reversibili è variabile. Gli agenti a breve termine hanno effetti che durano da dieci a venti minuti a causa di un'eliminazione renale rapida. Gli agenti a medio termine hanno effetti che durano da venti minuti a sei ore. Gli agenti reversibili con alcol semplice, come l'edrofonio, sono meno stabili e si diffondono rapidamente, risultando in effetti a breve termine. Gli agenti reversibili con carbammato, come la neostigmina, vengono idrolizzati lentamente, il che significa che hanno una durata d'azione media. D'altra parte, gli organofosfati possono gradualmente invecchiare diventando resistenti all'idrolisi, portando a effetti prolungati.

Gli anticolinesterasici vengono scomposti dagli enzimi colinesterasi nel fegato, nel plasma e nei muscoli scheletrici. I prodotti risultanti vengono eliminati dal corpo attraverso l'escrezione renale.

Gli agonisti colinergici ad azione indiretta agiscono inibendo le acetilcolinesterasi, per prevenire l'idrolisi dell'ACh e migliorare l'attività colinergica nel corpo.

Le proprietà farmacocinetiche di questi agenti sono influenzate dalle loro caratteristiche strutturali.

Ad esempio, gli agenti che contengono un azoto quaternario sono relativamente polari, con conseguente scarso assorbimento orale. Pertanto, le dosi orali efficaci richieste sono superiori alla dose parenterale equivalente. Inoltre, la loro bassa solubilità lipidica limita la distribuzione del SNC.

Al contrario, gli agenti con sostituzione terziaria meno polare sono ben assorbiti da diverse vie, inclusa la via oculare. Quindi, sono comunemente usati come colliri topici.

Gli organofosfati, d'altra parte, sono altamente liposolubili e vengono rapidamente assorbiti per tutte le vie. Sono prontamente distribuiti in tutto il corpo, compreso il SNC.

A seguito della distribuzione, questi agenti vengono metabolizzati dalle esterasi nel fegato, nel plasma e nei muscoli scheletrici.

I metaboliti che si formano vengono escreti principalmente immodificati attraverso la via renale.