5.19: Antagonisti Colinergici: Chimica e Relazione Struttura-Attività

Gli antagonisti colinergici si legano ai recettori colinergici e limitano gli effetti dell'acetilcolina e di altri agonisti colinergici. In base all'affinità specifica per il recettore colinergico, questi antagonisti vengono classificati come muscarinici o nicotinici. Gli anticolinergici interrompono le innervazioni parasimpatiche mentre le innervazioni simpatiche rimangono ininterrotte. Gli antagonisti muscarinici sono anche chiamati 'antagonisti muscarinici', 'antimuscarinici' o 'parasimpaticolitici'. Gli antagonisti nicotinici sono chiamati 'bloccanti neuromuscolari' e 'bloccanti gangliari'.

Gli antimuscarinici sono classificati in tre gruppi in base alla loro origine. Il primo gruppo comprende gli alcaloidi di origine naturale, come l'atropina e la scopolamina. Il secondo gruppo comprende i derivati semisintetici di questi alcaloidi naturali, come l'omatropina, l'ioscina e l'ipratropio. Si differenziano dai loro composti di origine per la durata d'azione e la farmacocinetica. Il terzo gruppo comprende composti sintetici come la tropicamide, l'ossibutinina e la prociclidina. I derivati sintetici mostrano specificità per i diversi recettori muscarinici. 

 La maggior parte degli anticolinergici è costituita da un gruppo estere e un gruppo amminico basico separati da un legante di carbonio. Un gruppo estere intatto è essenziale per un'attività anticolinergica potente, mentre il sostituente azotato è un sale di ammonio quaternario nei più potenti anticolinergici. La catena di carbonio che collega l'estere con il gruppo ammina può variare da due a quattro atomi di carbonio, con i composti più potenti che hanno due unità metileniche. Gli agenti con un'ammina terziaria possiedono anche un'attività antagonista considerevole. Gli anticolinergici competono con gli agonisti per un recettore comune. La presenza di anelli ciclici e gruppi aromatici aumenta il legame dell'antagonista al recettore. Poiché gli antagonisti sono più grandi degli agonisti, le loro sostituzioni ad anello si legano all'esterno del sito di legame dell'acetilcolina. Questo blocca efficacemente il legame dell'agonista.

Gli antagonisti colinergici, o parasimpaticolitici, bloccano l'attività dell'ACh sia sui recettori muscarinici che su quelli nicotinici.

Gli agenti che bloccano selettivamente i recettori muscarinici sono chiamati antimuscarinici.

Gli antimuscarinici includono alcaloidi presenti in natura, i loro derivati semisintetici, che differiscono nella loro distribuzione e durata d'azione dal composto genitore, e composti sintetici, che sono selettivi per specifici sottotipi di recettori.

L'atropina, il prototipo dell'antimuscarinico, è un estere dell'acido tropico e della tropina. La sua struttura ricorda l'acetilcolina ed è usata come riferimento per la progettazione di molti agenti antimuscarinici.

In generale, la maggior parte degli antimuscarinici contiene un estere e un gruppo amminico basico separati da un linker di carbonio da due a quattro.

I composti che hanno sostituzioni aromatiche, cicliche o –OH nella porzione acilica dell'estere aumentano l'effetto antimuscarinico.

Inoltre, i derivati dell'ammonio quaternario sono relativamente più potenti dei composti originari.

In natura, l'atropina esiste come isomero l(^_) che è 100 volte più potente di un isomero d(+). Poiché racemizza rapidamente, la miscela racemica di atropina viene utilizzata terapeuticamente.