24.3: Nausea e vomito indotti dalla chemioterapia: neurochinina-1

I recettori della neurochinina 1 (NK_1) sono distribuiti nel tratto gastrointestinale, negli afferenti vagali e nelle regioni chiave del SNC, tra cui il centro del vomito centrale e la zona trigger dei chemocettori (CTZ). Gli agenti chemioterapici stimolano le cellule enterocromaffini nel tratto gastrointestinale (GI) a rilasciare grandi quantità di sostanza P (SP). La SP è un neuropeptide rilasciato da specifici nervi sensoriali in risposta a diversi fattori di stress, tra cui quelli nella mucosa gastrointestinale colpiti dalla chemioterapia. La SP si lega e attiva questi recettori NK_1, causando la nausea e il vomito associati alla chemioterapia.

Gli antagonisti del recettore NK_1, come aprepitant (Emend), netupitant (Akynzeo) e rolapitant (Varubi), sono stati sviluppati per contrastare questa risposta fisiologica. Questi farmaci attraversano la barriera ematoencefalica, si legano selettivamente ai recettori NK_1 e inibiscono il legame della sostanza P, prevenendo così la nausea e il vomito indotti dalla chemioterapia (CINV).

La CINV ha in genere due fasi: la fase acuta, che si sviluppa entro poche ore dalla chemioterapia, e la fase ritardata, che si verifica tra due e cinque giorni dopo il trattamento. Mentre la maggior parte dei farmaci antiemetici controlla efficacemente la fase acuta della CINV, gli antagonisti del recettore NK_1 sono particolarmente efficaci nell'inibire la fase ritardata. Per risultati ottimali, vengono in genere utilizzati con un antagonista 5-HT_3 e desametasone.

Questi antagonisti vengono metabolizzati principalmente attraverso il percorso CYP3A4 del fegato. Tuttavia, possono sopprimere il metabolismo epatico di agenti antitumorali come docetaxel (Taxotere), paclitaxel (Taxol) e imatinib (Gleevec). Gli effetti avversi possono includere affaticamento, dolore addominale, diarrea, singhiozzo e, raramente, neutropenia.

Il centro centrale del vomito e la zona di innesco dei chemocettori nel tronco encefalico sono ricchi di recettori per la neurochinina 1 o NK₁. Durante la chemioterapia, la mucosa gastrointestinale rilascia la sostanza P, che attraversa la barriera emato-encefalica per legarsi e attivare il recettore NK₁, inducendo infine il vomito.

Per combattere questo problema, sono disponibili diversi antagonisti del recettore NK₁ come aprepitant, netupitant e rolapitant. Legano selettivamente i recettori NK₁, bloccando il legame della sostanza P e prevenendo la nausea e il vomito indotti dalla chemioterapia, o CINV.

La CINV ha due fasi: la fase acuta che si verifica poco dopo il trattamento e la fase ritardata che si verifica pochi giorni dopo il trattamento.

Gli antagonisti del recettore NK₁ inibiscono efficacemente la fase ritardata di CINV. Sono tipicamente utilizzati con inibitori della fase acuta – antagonisti 5-HT₃ e desametasone.

Sono metabolizzati principalmente dal CYP3A4 epatico. In particolare, ciò può influenzare il metabolismo mediato dal CYP3A4 di agenti antitumorali come docetaxel, paclitaxel e imatinib.

Ulteriori effetti avversi comprendono affaticamento, diarrea, singhiozzo e neutropenia.