25.3: Insulina: recettore e vie di segnalazione

L'azione dell'insulina è mediata da un recettore tirosin-chinasi, simile al recettore IGF-1. Il numero di recettori per cellula varia in modo significativo, da 40 sugli eritrociti a 300.000 sugli adipociti e sugli epatociti. Il recettore dell'insulina è costituito da dimeri di subunità α/β collegati, che formano una glicoproteina eterotetramera con due subunità α extracellulari e due subunità β che attraversano la membrana. Le subunità α inibiscono l'attività tirosin-chinasica intrinseca delle subunità β, ma questa inibizione viene rilasciata al momento del legame con l'insulina, portando all'autofosforilazione e alla transfosforilazione delle subunità β. Ciò avvia la segnalazione fosforilando proteine ​​intracellulari come IRS e proteine ​​Shc, che interagiscono con gli effettori, estendendo la cascata di segnalazione.

L'azione dell'insulina sul trasporto del glucosio dipende dall'attivazione di PI3K, che interagisce con le proteine ​​IRS per generare PIP3, regolando la localizzazione e l'attività delle chinasi a valle. L'isoforma Akt2 controlla i passaggi essenziali a valle per l'assorbimento del glucosio nel muscolo scheletrico e nel tessuto adiposo e regola la produzione di glucosio nel fegato.

Dopo l'attivazione del recettore dell'insulina, GLUT4, espresso prevalentemente nei tessuti insulino-responsivi, si trasferisce rapidamente sulla membrana plasmatica, facilitando il trasporto del glucosio verso l'interno. La segnalazione dell'insulina diminuisce anche l'endocitosi di GLUT4, aumentando il tempo di residenza della membrana plasmatica. Una volta all'interno delle cellule, il glucosio viene fosforilato a G6P dalle esochinasi e può essere immagazzinato come glicogeno o entrare nelle vie glicolitiche o dei pentoso fosfati.

Il recettore dell'insulina appartiene alla famiglia delle tirosin-chinasi. Comprende dimeri α/β legati al disolfuro, che formano un eterotetramero transmembrana.

È molto abbondante negli adipociti, nel muscolo scheletrico e negli epatociti.

Il legame dell'insulina alle subunità α stimola l'attività tirosin-chinasica della subunità β, consentendo loro di fosforilarsi a vicenda, portando all'attivazione del recettore.

Il recettore dell'insulina attivato fosforila specifiche proteine intracellulari come Shc e IRS, che interagiscono con effettori a valle come la MAP chinasi e la PI3-chinasi, rispettivamente, contribuendo alla crescita, alla differenziazione e alla sopravvivenza cellulare.

Inoltre, l'interazione PI3-chinasi-IRS genera PIP3, che attiva e ancora Akt nella membrana, promuovendo eventi di segnalazione per la traslocazione della membrana GLUT4, che facilita l'afflusso di glucosio in eccesso nei tessuti insulino-responsivi come gli adipociti e il muscolo scheletrico.

Il glucosio internalizzato si fosforila in glucosio-6-fosfato, entrando nella via glicolitica o pentoso fosfato. Il glucosio-6-fosfato può anche essere isomerizzato in glucosio-1-fosfato e immagazzinato come glicogeno.