25.15: Inibitori della dipeptidil peptidasi-4

La dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) è una serina proteasi ampiamente distribuita nel corpo. È coinvolta nell'inattivazione degli ormoni GLP-1 e GIP, che sono cruciali per la regolazione dell'insulina. Gli inibitori della DPP-4, come sitagliptin (Januvia), saxagliptin (Onglyza), linagliptin (Tradjenta), alogliptin (Nesina) e vildagliptin (Galvus), aiutano ad aumentare la percentuale di GLP-1 attivo, migliorando la secrezione di insulina. Questi inibitori agiscono legandosi in modo competitivo alla DPP-4. Questo legame provoca un aumento significativo degli ormoni GIP e GLP-1 attivi, portando a una migliore secrezione di insulina e a livelli di glucagone più bassi. Il risultato è un miglioramento del digiuno e dell'iperglicemia postprandiale senza influenzare la sensibilità all'insulina, la motilità gastrica o la sazietà.

Usati da soli, gli inibitori della DPP-4 riducono i livelli di A_1c in media dello 0,8%. Sono efficaci anche se aggiunti ad altri trattamenti per il diabete, riducendo l'A1c di circa lo 0,5%.

Le dosi raccomandate per gli inibitori della DPP-4 variano: alogliptin (25 mg), linagliptin (5 mg), saxagliptin (5 mg), sitagliptin (100 mg) e vildagliptin (50 mg una o due volte al giorno). Gli inibitori della DPP-4 sono efficacemente assorbiti dall'intestino tenue. La maggior parte circola principalmente in forma non legata e viene escreta immodificata nelle urine; dosi inferiori devono essere somministrate ai pazienti con ridotta funzionalità renale. Il linagliptin si lega ampiamente alle proteine ​​plasmatiche e viene eliminato principalmente dal sistema epatobiliare. Il saxagliptin, metabolizzato dagli enzimi microsomiali epatici, richiede un aggiustamento del dosaggio quando somministrato insieme a forti inibitori del CYP3A4.

Non si notano effetti avversi coerenti con gli inibitori della DPP-4. Tuttavia, ampi studi sulla sicurezza cardiovascolare non indicano alcun impatto significativo sull'incidenza di eventi cardiovascolari per la maggior parte degli inibitori della DPP-4. Un'eccezione è il saxagliptin, che è stata associato a un rischio aumentato di ricoveri ospedalieri per insufficienza cardiaca. Ciò suggerisce che il saxagliptin richiede un'attenta selezione e monitoraggio dei pazienti, in particolare negli individui con una storia di insufficienza cardiaca o in quelli ad alto rischio cardiovascolare. La FDA mette in guardia contro rari e gravi dolori articolari con questa classe di farmaci. La DPP-4 è espressa nei linfociti, quindi i suoi effetti sulla funzione immunitaria necessitano di esame poiché sempre più pazienti vengono trattati con questi composti.

La dipeptidil peptidasi 4, o inibitori della DPP-4, chiamati gliptine, inibiscono l'inattivazione dell'ormone incretina.

Questi farmaci si legano alla DPP-4, aumentando i livelli attivi degli ormoni GIP e GLP-1.

Questo migliora la secrezione di insulina e riduce i livelli di glucagone, rimediando al digiuno e all'iperglicemia postprandiale senza influenzare direttamente la sensibilità all'insulina, la motilità gastrica o la sazietà.

Alcuni esempi di questa classe includono sitagliptin, saxagliptin, linagliptin e vildagliptin.

Se usati da soli, gli inibitori della DPP-4 riducono i livelli di A1c in media dello 0,8%. Tuttavia, se combinati con altri ipoglicemici, causano una diminuzione totale dei livelli di A1c dell'1,3%

Linagliptin subisce un esteso legame con le proteine plasmatiche e la clearance epatobiliare. Saxagliptin è metabolizzato dagli enzimi microsomiali epatici e richiede un aggiustamento del dosaggio quando somministrato in concomitanza con potenti inibitori del CYP3A4.

Sebbene questi agenti siano ben tollerati, raramente mostrano effetti avversi, come rischi di insufficienza cardiaca, forti dolori articolari e pancreatite.