Method Article

Identificazione delle malattie legate Patterns covarianza spaziale utilizzando i dati Neuroimmagine

DOI:

10.3791/50319

⸱

June 26th, 2013

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Center for Neurosciences, The Feinstein Institute for Medical Research

In This Article

Summary

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Tecniche multivariate tra cui l'analisi delle componenti principali (PCA) sono stati utilizzati per identificare i modelli delle firme di cambiamento regionale in immagini funzionali del cervello. Abbiamo sviluppato un algoritmo per identificare i biomarcatori di rete riproducibili per la diagnosi di patologie neurodegenerative, la valutazione della progressione della malattia, e la valutazione obiettiva degli effetti del trattamento in popolazioni di pazienti.

Abstract

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Il modello in scala sottoprofilo (SSM) 1-4 è un algoritmo basato multivariata PCA che identifica le principali fonti di variazione paziente e gruppo di controllo dati immagine cerebrali e respingendo componenti minori (Figura 1). Applicato direttamente ai dati di covarianza voxel-by-voxel di immagini multimodali di stato stazionario, un intero set di immagini di gruppo può essere ridotto a un paio di significativi modelli di covarianza linearmente indipendenti e corrispondenti punteggi soggetto. Ogni modello, definito un gruppo sottoprofilo invariante (GIS), è un componente principale ortogonale che rappresenta una rete spazialmente distribuito di regioni cerebrali correlate funzionalmente. Grandi effetti globali scalari medi che possono oscurare più piccoli di rete specifici contributi vengono rimossi dalla conversione logaritmica intrinseca e significano centratura dei dati 2,5,6. Soggetti esprimono ciascuno di questi modelli in misura variabile rappresentata da un semplice punteggio scalare che può correlare con clin indipendentedescrittori di iCal o psicometrica 7,8. Utilizzando l'analisi di regressione logistica dei punteggi soggetti (ossia i valori di espressione del modello), coefficienti lineari possono essere derivate per combinare più componenti principali in singole malattie legate modelli di covarianza spaziale, cioè le reti composite con una migliore discriminazione dei pazienti provenienti da soggetti sani di controllo 5,6. Convalida incrociata all'interno del set di derivazione può essere eseguita utilizzando tecniche di ricampionamento bootstrap 9. Convalida in avanti è facilmente confermata dalla valutazione diretta punteggio dei modelli derivati ​​a potenziali dataset 10. Una volta convalidati, modelli correlati alla malattia possono essere utilizzati per segnare singoli pazienti rispetto ad un campione di riferimento fisso, spesso l'insieme di soggetti sani che è stato utilizzato (con il gruppo malattia) nel modello originale derivazione 11. Questi valori standardizzati possono a loro volta essere usati per aiutare nella diagnosi differenziale 12,13 e per valutare la malattiaprogressione e il trattamento degli effetti a livello di rete 7,14-16. Vi presentiamo un esempio di applicazione di questa metodologia di FDG PET dati dei pazienti con malattia di Parkinson e dei controlli normali utilizzando il nostro software in-house per ricavare una caratteristica covarianza modello biomarker di malattia.

Introduction

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Malattie neurodegenerative sono stati ampiamente studiati con tecniche che localizzano e quantificare le anomalie del metabolismo del cervello così come i metodi non-inferenziali che studiano le interazioni regionali 17. Data-driven strategie di analisi multivariata come l'analisi delle componenti principali (PCA) 1,2,4,18 e analisi delle componenti indipendenti (ICA) 19,20, così come le tecniche di supervisione come quadrati parziali (PLS almeno) 21 e tendenze ordinali canoniche variates analisi (Ort / CVA) 22 può rivelare modelli caratteristici o "reti" di attività correlate. Le basi di procedure multivariate, in particolare il modello in scala sottoprofilo (SSM) 1,2,4-6,18 sono stati precedentemente descritti in JoVE 3. Questo approccio PCA-based è stato originariamente sviluppato per esaminare anormali rapporti covarianza funzionali tra le regioni del cervello in stato stazionario di singole immagini di volume di flusso sanguigno cerebrale e il metabolismo acquired nello stato di riposo di modalità come la PET e la SPECT che presentano caratteristiche di alto rapporto segnale-rumore. Modelli SSM malattie specifiche sono biomarcatori che riflettono differenze complessive nella topografia regionale nei pazienti rispetto ai soggetti normali 7,16 e può riflettere un singolo processo di rete o l'assimilazione di diverse complesse funzioni anormali 23. Reti del cervello modello di covarianza metabolici sono associati a valori di espressione (soggetto punteggi) in grado di distinguere tra i gruppi normali e di malattia e di fornire misure di network-based che correlano con le valutazioni cliniche di gravità della malattia. In genere, soggetti punteggi per tali modelli aumentano con la progressione della malattia e possono anche essere espressi prima della comparsa dei sintomi 14,24. Anzi, correlati alla malattia biomarker rete sono state caratterizzate per patologie neurodegenerative come il morbo di Parkinson 10 (PD), la malattia di Huntington 25 (HD) e malattia di Alzheimer 8 (AD). È importante sottolineare che le malattie legate topografie metabolici sono stati individuati per atipiche disturbi motori parkinsoniani, quali atrofia multisistemica (MSA) e la paralisi sopranucleare progressiva (PSP). Questi modelli sono stati utilizzati in concerto per la diagnosi differenziale di individui con sindromi clinicamente simili "look-alike" 12,13,26.

Al contrario, i metodi univariati voxel-based fMRI tipici valutare la significatività delle differenze tra pazienti e controlli in ammassi cerebrali isolate. Più recentemente, sono stati sviluppati metodi per misurare connettività funzionale tra le regioni del cervello variamente definiti 27-29. Questa definizione di connettività funzionale è limitato a soggetto e regione interazioni e devia specifici dal concetto originale SSM / PCA che si riferisce alla interconnettività sezione trasversale di intrinseche spazialmente distribuiti cerebrali aree di rete 1,2,23,30. A loro vantaggio, piattaforme MRI unre facilmente installato, ampiamente disponibile, non invasivo e in genere richiedono tempi di scansione più breve di modalità di imaging radiotracciante tradizionali come il PET o SPECT con un conseguente aumento di potenziali metodologie descritte nella letteratura recente. Tuttavia, i segnali fMRI tempo-dipendenti risultanti forniscono misure indirette di attività neurale locale 31,32. Gli algoritmi analitici generalmente complessi impiegati sono stati limitati dalle grandi dimensioni di set di dati, il rumore fisiologico insito nei segnali fMRI, così come l'elevata variabilità dell'attività del cervello che esiste tra temi e regioni 19,23. Anche se le informazioni interessanti per quanto riguarda l'organizzazione del cervello può essere dedotta dalle proprietà delle "reti" fMRI, non sono stati sufficientemente stabile per essere utilizzato come biomarker di malattia affidabili. Inoltre, le topografie risultanti rete non sono necessariamente equivalenti a quelli individuati utilizzando metodologie di imaging funzionale affermati come SSM / PCA. Per The la maggior parte, rigorosa convalida incrociata delle topografie risultanti fMRI è stata carente, con alcuni esempi di applicazione di successo avanti di modelli derivati ​​nei dati di scansione prospettici da casi singoli.

Un vantaggio di covarianza analisi PCA consiste nella sua capacità di identificare le principali fonti di variazione dati nei primi componenti principali ma è inefficace se gli autovettori rappresentano importanti fattori di disturbo casuale anziché risposta effettiva rete intrinseca. Selezionando solo le prime autovettori e limitando a quelli che mostrano differenze significative nei punteggi di controllo dei pazienti contro il normale, abbiamo notevolmente ridurre l'influenza di elementi di disturbo. Tuttavia, per l'approccio di base qui descritto, tali misure possono non essere sufficienti a generare stimatori robusti in un tipico insieme di dati fMRI ad eccezione delle modalità descritte di seguito.

Così, a causa della relazione diretta stabile di g regionalelucose metabolismo e l'attività sinaptica 33, questa metodologia è stata applicata principalmente per l'analisi dei dati dello stato FDG PET riposo. Tuttavia, dato che il flusso ematico cerebrale (CBF) è strettamente accoppiato ad attività metabolica in stato di riposo 10,11,34, SPECT 35,36 e più recentemente arteriosa spin labeling (ASL) metodi di imaging di perfusione MRI 37.38, sono stati utilizzati per valutare l'attività metabolica anomala nei singoli casi. Detto questo, la derivazione di affidabili modelli di covarianza spaziale con fMRI stato di riposo (rsfMRI) è come in precedenza non rilevato semplice 31,32. Anche così, SSM / PCA analisi preliminare dei dati rsfMRI da PD pazienti e soggetti di controllo ha rivelato alcune omologie topografiche tra i modelli di relazione con la malattia identificati utilizzando le due modalità, PET e ampiezza delle oscillazioni a bassa frequenza (ALFF) di BOLD fMRI 39,40 . Infine, si segnala, inoltre, che questo approccio è stato applicato con successo in voxel base morfometria (VBM) dati MRI strutturali 41,42, rivelando particolari modelli di covarianza spaziale associati alla perdita di volume legata all'età e in ulteriori confronti di VBM e modelli ASL nelle stesse materie 43. Il rapporto tra SSM / PCA topografie di covarianza spaziale e le reti cerebrali analoghe identificate utilizzando diversi approcci analitici e piattaforme di imaging è un argomento di indagine in corso.

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Protocol

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1. Raccolta dati e pre-elaborazione

  1. Il metodo di SSM / PCA può essere applicata a immagini di volume singole ottenuti da varie fonti e modalità. In particolare, per la on-site di imaging PET del metabolismo, preparare un adeguato tracciante radionuclide ad esempio [18 F]-fluorodeossiglucosio (FDG) e somministrare a ciascun paziente. I pazienti sono di solito sottoposti a scansione a riposo con gli occhi aperti, a seguito di un digiuno di almeno 12 ore, fuori farmaci.
  2. Scansione di ogni oggetto di valutazione individuale o di gruppo. Per il modello di derivazione, la scansione di un numero uguale di pazienti e controlli di genere e di pari età.
  3. Trasferimento di dati ad una stazione di lavoro e convertire in un formato appropriato per l'analisi in piattaforma. Il nostro PC basato su Windows software di analisi di MATLAB (scanvp, ssm_pca, www.feinsteinneuroscience.org ) richiede ANALIZZA o immagini in formato NIfTI (Mayo Clinic, Rochester, MN). Esso fornisce una conversione di routine to trasformata di GE Advance (Milwaukee, WI, USA) scanner e altre immagini in formato di analizzare formato.
  4. Normalizzare l'immagine di ogni soggetto ad uno spazio stereotassico comune (ad esempio Montreal Neurological Institute [MNI]) usando un pacchetto software standard di neuroimaging come la mappatura statistica parametrica (SPM) ( http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm ) in modo che vi sia uno-a-uno corrispondenza dei valori voxel tra soggetti (Figura 2). Mascherare di limitare l'analisi alle aree di sostanza grigia (Figura 3) e la trasformazione log sono descritte nei passi successivi.

2. Eseguire SSM multivariata / PCA

Operazioni per multivariata SSM / PCA (Figura 4) possono essere eseguite da un software esterno. I passi dettagliati seguito riflettono procedure svolte per lo più automaticamente dal nostro in-house routine (Figura 5) (scanvp / ssmpca, www.feinsteinneuroscience.org disponibile anche come SPM toolbox ssm_pca).

  1. Dati maschera utilizzando una immagine disponibile 0/1 da rimuovere aree non desiderate dello spazio voxel come sostanza bianca e ventricoli. Utilizzando la routine ssmpca, all'utente viene data la possibilità di selezionare il predefinito o altra maschera esterna (figura 3) o di avere il programma crea automaticamente una maschera rimuovendo valori inferiori a una percentuale fissa selezionata di dati massimo di ogni soggetto. Soggetti maschere individuali sono quindi moltiplicati per determinare una maschera composito. Le aree all'interno della maschera definiscono uno spazio comune voxel non-zero per l'analisi.
  2. Convertire mascherati immagini dati voxel 3D di ciascun soggetto ad una continua vettore riga aggiungendo linee di scansione sequenziale da aerei consecutivi (Figura 4a). Formare una matrice di dati gruppo (D) in modo che i dati di ogni soggetto corrisponde una specifica row della matrice. Ogni colonna rappresenta quindi un particolare voxel attraverso soggetti. Idealmente, per biomarker derivazione, la matrice sarà composta da un numero uguale di righe di dati soggetti normali di controllo e dati soggetti malattie.
  3. Trasforma ogni voce di dati a forma logaritmica.
  4. Centrare la matrice di dati sottraendo ogni media riga o soggetto significa dagli elementi di riga. La media di tutte le righe centrate rappresenta un gruppo caratteristico significa immagine di registro definito un profilo di media di gruppo (GMP, Figura 4a). Sottrarre i mezzi a colonna che sono gli elementi del GMP dai corrispondenti elementi a colonna della matrice. Ogni riga della doppia matrice centrata rappresenta un'immagine 'residuale' definito un profilo residuale soggetto (SRP) i cui elementi rappresentano deviazioni dalla sia il soggetto s e voxel V GRUPPO mezzi (figura 4b).
    SRP sv = logd sv - significherebbe s - GMP v
  5. Costruire il subject-by-soggetto matrice di covarianza C della doppia matrice composita dati centrato calcolando la covarianza non normalizzata tra ogni coppia soggetto i, j di SRP righe di matrice valutata come prodotto di corrispondenti elementi voxel cumulativamente su tutti voxel v (Figura 4b) .
    C ij = Σ v (SRP iv x SRP jv)
  6. Applicare PCA al soggetto-by-soggetto della matrice di covarianza C. I risultati saranno un insieme di soggetti punteggio autovettori con autovalori associati. Ponderare ciascun vettore moltiplicando per la radice quadrata della sua corrispondente autovalore. L'insieme di autovettori punteggio è rappresentato dalle colonne della matrice risultante S in Figura 4c.
  7. Autovettori voxel per lo stesso insieme di autovalori possono essere determinati applicando PCA alla colonna di matrice di covarianza colonna o da questa alternativa computazionalmente meno esigente procedure raffigurato in (Fig. 4c). Sinistra moltiplicare la matrice vettore punteggio precedentemente derivata dalla SRP matrice trasposta di ricavare una matrice P di autovettori modello voxel in ordine di autovalori (Figura 4c, Figura 6, Figura 7a) decrescente.
    P = prezzo consigliato T x S
    Ciascun vettore colonna rappresenta una componente principale (PC) modello immagine dell'analisi SSM / PCA attribuito ad una percentuale della varianza totale rappresentato (VAF) corrispondente alla dimensione relativa del suo autovalore.

3. Modello biomarcatori Derivazione

  1. Esaminare i risultati dell'analisi precedente per determinare i modelli di PC che sono associati con elevati valori VAF. All'interno la nostra routine, vettori modello voxel sono Z-trasformate in modo che i loro valori rappresentano deviazioni standard positivi e negativi della loro media. Vengono poi rimodellati in formato immagine prima di visualizzare (Figura 7a).
  2. In alcuni casi modelli con accertate deviazioni regionali associati alla malattia possono essere identificati visivamente. La formulazione matematica considera forme positive e negative dei PC derivati ​​come soluzioni equivalenti in questo caso entrambi i PC ed i loro punteggi associati possono essere moltiplicato per meno uno a conformarsi a un fisicamente corretta interpretazione.
  3. I punteggi corrispondenti ad ogni modello di PC vengono visualizzati come grafici a barre e grafici a dispersione (Figura 7). Un ROC plot opzionale può essere generato (Figura 7d). Per identificare un modello specifico di malattia, notare la differenziazione dei soggetti punteggi tra pazienti e controlli riflesse dalle p-value dei corrispondenti su due campioni t-test e valori di AUC. Limitare l'analisi a quei pc associati ad un'elevata VAF ed elevata differenziazione per alcuni valori di taglio fissi (ad esempio, p <0,05 e VAF> 5%). In genere, solo uno o due PC soddisfano questo criterio per i dati PET.
  4. Ci sono variOus altri modi per la selezione del PC che possono essere considerati 44. Il grafico decrescente degli autovalori sequenziali (Figura 6) può dare un valore di cutoff tagliente rappresentato da una curva della curva e di una forte riduzione della pendenza della curva in cui autovalori cominciano a degenerare. Un altro approccio è quello di includere tutti i PC che rappresentano il top 50% della varianza. Una procedura ampiamente accettato è quello di calcolare l'informazione di Akaike (AIC) 45 per determinare quale combinazione di PC definire il modello con il valore più basso AIC in grado di distinguere tra pazienti e controlli.
  5. Il PC selezionato (s) può essere vettore normalizzato e linearmente combinati per produrre un unico modello di relazione con la malattia. Il nostro software utilizza facoltativamente la funzione glmfit MATLAB per determinare i coefficienti basati su modelli di regressione logistica o altro applicati a soggetti punteggi. Anche se la differenziazione dei pazienti e gruppi di controllo migliora di solito con gli altri PC considerati nel degruppo rivation, i modelli risultanti sono una rappresentazione composita che non può corrispondere a una singola rete fisica o può incorporare deviazioni outlier (figure 7a e 7c).
  6. E 'necessaria un'ulteriore convalida per l'affidabilità e potenziali significato. Ricampionamento bootstrap può essere eseguita come discusso sotto 8 per identificare i voxel più affidabili all'interno dell'insieme di dati originale derivazione associata alla deviazione standard nella ripetuta almeno derivazione pattern. Inoltra la convalida viene eseguita per verificare la sensibilità e la specificità della discriminazione gruppo indipendente derivando punteggi per i futuri gruppi di pazienti e controlli utilizzando il singolo soggetto metodo di valutazione punteggio (Figura 4d) descritto nel segmento successivo del protocollo.

4. Singolo soggetto Valutazione prospettica valutazione con un biomarcatore predeterminata

  1. Una volta che un significativo modello biomarcatore SSM-GISè stato identificato, un punteggio per la sua espressione in un soggetto prospettico può essere valutato da scansione quell'individuo utilizzando un semplice calcolo del prodotto vettoriale interna del soggetto SRP vettoriale e il modello vettoriale GIS (Figura 4d, Figura 7d).
    PUNTEGGIO = SRP • Motivo
  2. L'operazione precedente è automatizzato dalla nostra routine di TPR. Tuttavia, per ricavare in modo indipendente il soggetto SRP vettore di utilizzare la maschera associata GIS intrinseca sui dati trasformati log e sottrarre sia il soggetto media ei corrispondenti valori voxel di riferimento prederived gruppo GMP come al punto 2.4. Ciò assicura che i punteggi possono essere paragonati al range di riferimento predeterminato. Punteggi per un nuovo gruppo possono essere valutati in modo simile come un insieme di potenziali punteggi singoli soggetti. Per uso con un gruppo di riferimento o di regolazione differente, GMP può essere ricalibrato mentre il modello è invariato.

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Results

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Una semplice applicazione di analisi multivariata SSM / PCA per derivare un modello biomarcatore neuroimaging per PD di seguito è illustrato. PET FDG immagini di dieci clinicamente diagnosticati pazienti PD (6M/4F, 59y 7y ± sd) di durata variabile malato (9 anni ± 5A sd) e dieci età e sesso abbinati controlli normali (6M/4F, 58y 7y ± sd) sono stati analizzati utilizzando nostra routine ssmpca. I venti corrispondenti spazialmente immagini pre-normalizzati sono stati inizialmente selezionati nelle categorie malat...

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Discussion

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Il modello SSM / PCA originariamente presentato da Moeller et al. 4 è evoluta 1-3 in una tecnica semplice e robusto per l'analisi dei dati di neuroimaging. Tuttavia, ci sono stati ambiguità nell'applicazione di questa metodologia che abbiamo tentato di chiarire qui e in pubblicazioni precedenti 5-7,10. Alcuni di questi problemi sono stati affrontati nel testo, ma sono reemphasized qui per la loro importanza. Come specificato nell'introduzione, SSM / PCA è soprattutto...

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Disclosures

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Dr. Eidelberg è elencato come co-inventore di due brevetti degli Stati Uniti per l'uso di marcatori di imaging per lo screening dei pazienti per la disfunzione del sistema nervoso (senza scopo di lucro). Non ci sono ulteriori rivelazioni.

Acknowledgements

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Questo lavoro è stato sostenuto da Grant No. P50NS071675 (Morris K. Udall Centro di Eccellenza nella ricerca sulle malattie di Parkinson presso il Feinstein Institute for Medical Research) di DE presso l'Istituto nazionale dei disordini neurologici e colpo. Il contenuto è di esclusiva responsabilità degli autori e non rappresentano necessariamente il punto di vista ufficiale del National Institute of Neurological Disorder and Stroke o il National Institutes of Health. Lo sponsor non ha giocato un ruolo nel disegno dello studio, la raccolta, l'analisi e l'interpretazione dei dati, la scrittura del report o nella decisione di presentare la carta per la pubblicazione.

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Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
Acquisizione immagini
Scanner PET GEMedical SystemsGE AdvanceQualsiasi scanner PET, PET/CT e PET/MRI da GE, Siemens e Philips
PC WorkstationsLenovoAnyhttp://www.lenovo.com/us/en/
Radiofarmaci
[18F]-fluorodesossiglucosioFeinstein Institute for Medical ResearchProduzione di routineDistribuito anche da Cardinal Health http://www.cardinal.com/
Software
ScanVPFeinstein Institute for Medical ResearchVersione 5.9.1, Versione 6.2, In fase di rilasciowww.feinsteinneuroscience.org
SPMThe UCL Institute of Neurologyspm99-spm8http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm
WindowsMicrosoftAny
MatlabMathworksMatlab Versione 7.0, 7.3http://www.mathworks.com/
JMPSASVersione 5http://www.jmp.com/

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