Adaptive stimolazione cerebrale profonda (AOD) è efficace per la malattia di Parkinson, migliorare i sintomi e ridurre il consumo di energia rispetto ai tradizionali stimolazione cerebrale profonda (CDB). In ADBS seguiamo un potenziale biomarcatore campo locale (ampiezza beta oscillatoria) in tempo reale e usiamo questo per controllare la temporizzazione della stimolazione.
Articolo metodologico
Controllo della Malattia di Parkinson con Adaptive stimolazione cerebrale profonda
In questo articolo
Sommario
Abstract
Adaptive stimolazione cerebrale profonda (AOD) ha il potenziale per migliorare il trattamento del morbo di Parkinson, ottimizzando la stimolazione in tempo reale in base alle fluttuazioni malattie e farmaci di Stato. Nella presente realizzazione di adaptive DBS registriamo e stimoliamo dagli elettrodi impiantati DBS nel nucleo subtalamico dei pazienti con malattia di Parkinson nel periodo post-operatorio precoce. Potenziali di campo locali sono analogici filtrati tra 3 e 47 Hz prima di essere passati a una unità di acquisizione dati in cui vengono filtrati digitalmente di nuovo intorno al picco beta specifico paziente, rettificate e levigate a dare una lettura in linea dell'ampiezza beta. Una soglia per beta ampiezza è impostata euristicamente, che, se attraversato, passa un segnale di attivazione allo stimolatore. Lo stimolatore poi rampe stimolo per un pre-determinata tensione clinicamente efficace oltre 250 msec e continua a stimolare fino a quando l'ampiezza beta scende nuovamente al di sotto della soglia.La stimolazione continua in questo modo, con brevi episodi di rampa DBS durante i periodi di potere beta accresciuta.
L'efficacia clinica è valutata dopo un periodo minimo di stabilizzazione (5 min) attraverso la valutazione di video cieco e cieco della funzione motoria utilizzando una selezione di calcio di Unified Parkinson Rating Scale (UPDRS). Studi recenti hanno dimostrato una riduzione del consumo di potenza con ADBS nonché un miglioramento nei punteggi clinici rispetto alla DBS convenzionale. ADBS cronici potrebbero ora essere trialed in parkinsonismo.
Introduzione
Il morbo di Parkinson è una comune gravemente invalidante disturbo del movimento degenerativa per la quale il trattamento medico a lungo termine è insoddisfacente 1. DBS è efficace per advanced PD medicamente refrattaria, ma è limitata in termini di efficacia, effetti collaterali e costano 2. Stimolazione convenzionale è impostato euristico da uno specialista di disturbi del movimento e lasciato correre continuamente senza cambiare fino alla prossima visita clinica. Parametri di stimolazione tipici sono di 60 msec larghezza di impulso, di intensità 3 V, e 130 Hz ripetizione. Tuttavia, questa stimolazione ad alta tensione continua può interferire con il normale funzionamento del motore 3. Proprio come la stimolazione cardiaca è passata con successo da sistemi a ciclo aperto semplici sistemi a ciclo chiuso reattivi complessi, con un miglioramento associato nel risultato, si spera che la DBS può allo stesso modo essere migliorato, rendendolo sensibile ai ritmi cerebrali sottostanti - adaptive DBS (AOD) 4 , 5.
In order realizzare ADBS, è innanzitutto fondamentale per identificare i biomarcatori affidabili della malattia. La malattia di Parkinson è caratterizzata da beta prominente (13-33 Hz) oscillazioni registrate in tutto il circuito dei gangli della base 2. Queste oscillazioni beta sono soppressi da levodopa e DBS in proporzione miglioramento dello stato clinico 6,7. Sono stabile e robusto a lungo termine e possono essere registrati dagli stessi elettrodi utilizzati per DBS clinica rendendoli bersagli interessanti per biomarker 8. Oltre ai beta oscillazioni, una serie di altri, più complessi, potenziali biomarker sono stati identificati che hanno dimostrato di riguardare gravità dei sintomi 2,9-12.
La prova del principio di ADBS ora è stato dimostrato in un non - modello primate umano PD 13. Questo usato un singolo motoneurone corticale per controllare stimolazione con cottura del neurone innescando stimolazione DBS dopo un ritardo fisso. Lo studio ha riportato che si adattanostimolazione ive era più efficace di DBS convenzionale. Studi recenti hanno poi estesa con successo ADBS per gli esseri umani, il metodo per il quale viene presentato in questo articolo JoVE 14. Questo studio ha esaminato i pazienti con PD nel periodo post-operatorio immediato prima di internalizzazione dei loro fili e la connessione al loro batteria / stimolatore. Oscillazioni beta sono stati monitorati in tempo reale in linea e usati per controllare i tempi di stimolazione ad alta frequenza. Ciò ha portato ad una riduzione> 50% nel consumo di energia e un miglioramento del 25% in caso di insufficienza del motore rispetto alla stimolazione standard. Questi risultati dovranno essere replicato in stato cronicamente impiantati in cui soglie e parametri di stimolazione efficaci possono cambiare così come i livelli di droga. Come tale, biomarcatori e algoritmi di controllo può essere necessario modificare e abbinati di conseguenza e in effetti potrebbero richiedere ulteriori complessità di adattarsi a questo parametro diverso paesaggio. I dispositivi che sono dotati di più lungo termine stimulation e la registrazione sono attualmente in fase di sviluppo e trialed in un ambiente di ricerca 15. Intanto c'è la necessità di una piattaforma che permetterà ai possibili benefici di adaptive DBS e gli algoritmi che sono alla base le sue prestazioni siano ulteriormente valutati e raffinato. Questo è un passo importante, come errori e approcci sub-ottimali sono più difficili per invertire una volta che i sistemi sono internalizzati per l'uso cronico. Inoltre, gli studi acuti sono necessari per motivare gli sforzi per superare le sfide implicite nello sviluppo del sistema cronica interiorizzata adattivo DBS.
L'obiettivo di questa relazione metodi è quello di consentire ai ricercatori di esplorare una gamma di diversi biomarcatori e paradigmi di stimolazione in pazienti DBS e per ottimizzare i parametri in modo da massimizzare l'efficacia e minimizzare gli effetti collaterali / consumo di energia. E 'il primo metodo di questo tipo per essere efficace in pazienti con parkinsonismo e tuttavia è relativamente semplice e di facile applicazione. Il metodo è progettato to indagare su qualsiasi paziente DBS, per i quali vi è un biomarcatore LFP conosciuto e che ha un periodo di esternalizzazione post-operatoria (periodo fino a 1 settimana, quando i fili elettrodi sono extra-cranica ed è disponibile per la sperimentazione prima di inserire la batteria / stimolatore).
Protocollo
1. Consenso e biomarcatori Identificazione
Questo protocollo è stato esaminato e approvato dal National Research Ethics Servizio Comitato South Central - Oxford A.
- Identificare i soggetti idonei per lo studio: i soggetti sono quelli che sono clinicamente identificato come adatto per la stimolazione cerebrale profonda (malattia clinicamente refrattaria di Parkinson). Nota: Eseguire esperimento dopo l'impianto degli elettrodi (giorno 1) e prima del posizionamento della batteria / stimolatore (giorno 7), mentre i cavi sono esternalizzati.
- Consenso del paziente per il test di stimolazione e il pernottamento ritiro parkinsoniana farmaco.
- Dopo 12 ore il ritiro di farmaci parkinsoniano, collegare gli elettrodi DBS esternalizzati a caso amplificatore (amplificatore deve essere progettato, testato la sicurezza e convalidato per l'uso neurofisiologico intracranica nell'uomo) 16.
- Record potenziale campo locale (LFP) a riposo da tutti i contatti BILaterally (L & R 0-3 0-3).
- Creare montaggi bipolari (0,2 e 1,3) per sottrazione di registrazioni da contatti adiacenti.
- Effettuare analisi spettrale di potenza per individuare specifico paziente frequenza beta picco e coppia di contatti bipolare con la massima ampiezza beta per il test di stimolazione. Nota: la maggioranza dei pazienti parkinsoniani fuori il farmaco ha un picco beta 2. Se nessun picco beta è distinguibile fuori dal farmaco, il paziente deve essere esclusa da ulteriori analisi in quanto puo 'rappresentare DBS complicazioni di targeting.
- Selezionare il contatto per la stimolazione monopolare che viene colmato da coppia di contatti bipolare (0,2 o 1,3) con la massima ampiezza beta.
2. Collegamento del paziente al programma di installazione ADBS
- Collegare l'elettrodo DBS per l'amplificatore analogico e filtro. Nota: filtro passa banda tra 3-37 Hz con x 9.100 guadagno.
- Collegare riferimento a paziente. Nota: il riferimento dovrebbe essere 5 centimetri x 5 cm neurostimolatore elettrodi gel pad collegati da una standard 2 millimetri Cavo elettrodo monopolare. Posizionare l'elettrodo sopra la clavicola sinistra.
- Collegare amplificatore analogico al convertitore A / D e running computer portatile software di analisi del segnale. Seconda tappa digitalmente filtrare il segnale intorno al picco beta specifico paziente con una banda passante 4 Hz. Controllo beta ampiezza e utilizzare questo per controllare stimolazione con una soglia pre-impostata. Smooth ampiezza beta con una finestra di smoothing (400 msec era euristicamente efficace in questa configurazione.)
- Collegare D / A grilletto per stimolatore.
- Collegare stimolatore al paziente attraverso l'amplificatore. Nota: Per motivi di sicurezza, assicurarsi densità di carica sono limitati a <30 μQ / cm 2 e stimolatore ha ingresso lineare - la funzione di uscita. Otticamente isolare tutte le connessioni al paziente. Stimolatore deve essere progettato e testato con EN60601-1 standard di sicurezza medica come riferimento.
3. Prove di convenzionale Stimolazione Continua
- Accendere convenzionale stimolazione ad alta frequenzazione, ma inizialmente a tensione zero (100 msec, 130 Hz, 0 V). Applicare la stimolazione monopolare a contatto colmato dalla coppia di contatti bipolare con la massima ampiezza beta. Controllo stimolatore lettura continuamente durante esperimento per garantire che la stimolazione erogata è come previsto.
- Lentamente aumentare la tensione di stimolazione di 0,5 V con incrementi ogni pochi minuti, cercando di soglia effetto clinico. Stabilire tensione stimolazione clinicamente utile (generalmente 1,5-3,0 V) accompagnata da effetti collaterali minimi o nessun quali parestesia.
4. Test di soglia con accensione / spegnimento e Trigger Impostazione
- Con la stimolazione alla tensione clinicamente efficace, spegnere lo stimolatore off con 250 msec decelerazione.
- Con la stimolazione alla tensione clinicamente efficace, attivare la stimolatore con 250 msec dilagare.
- Richiedi informazioni parestesia e tutti gli altri possibili effetti collaterali sperimentato dopo il passaggio stimolazione on e off.
- Se sono presenti effetti collaterali, ridurre la tensione di 0,25 V e ripetere i passaggi 4,1-4,3 fino sotto parestesie su on / off soglia di commutazione.
- Per titolazione trovare la soglia per parestesie con commutazione on / off nuovamente e regola la tensione appena sotto (0,1 V) tale soglia per ulteriori test. Se questo è clinicamente inefficace quindi provare altri contatti (scegliere il contatto 1 o 2). Nota: stimolatore accensione e lo spegnimento possono anche in alcuni pazienti provocare un manufatto picco, forse in relazione alla capacitanza carica all'interfaccia elettrodo tessuto. Poiché il segnale era passa-banda filtrato nella banda beta, prima di impostare un livello di trigger, questo manufatto è stato notevolmente attenuato. Tuttavia, in alcuni casi questo artefatto è stato sufficiente a provocare l'auto-attivazione. Per far fronte a questo in questi casi, abbiamo ridotto la tensione di stimolazione, e aumentato la soglia di trigger per sfuggire auto-innesco. Un altro modo che questo possa essere affrontato in futuro, se necessario, è attraverso l'incorporazione diun lock out periodo dopo ogni insorgenza di trigger per evitare l'auto-attivazione.
- Accendere la stimolazione a tensione appena sotto la commutazione on / off soglia parestesia sopra determinato.
- Aumentare beta soglia di intervento ampiezza a un livello che determina il tempo minimo sulla stimolazione mantenendo effetto clinico. Obiettivo per riduzione di almeno il 50% in time di stimolazione.
- Spegnere la stimolazione e lasciare il paziente senza stimolazione (segue impostare e tra i blocchi di prova) per 10 minuti per dilavamento effetto di stimolazione.
5. Prove di pazienti in diversi condizioni di stimolazione
- Garantire accecamento dei pazienti per testare le condizioni (adaptive DBS, convenzionale e fuori).
- Applicare ogni condizione di test per un minimo di un periodo di stabilizzazione 5 min con la condizione di funzionamento prima dell'inizio test clinici. Test elev stato di ordine tra i soggetti. Fissare la tensione, la durata e la frequenza di stimolazione identificazionemente nelle condizioni di test in modo che l'unica differenza riguarda i tempi di stimolazione per quanto riguarda la beta ampiezza.
- Ad un punto fisso predeterminato dopo l'inizio della stimolazione (ad esempio, come minimo 300 sec), valutare il paziente clinicamente per effetto attraverso la scala di valutazione UPDRS.
- Valutazione di registrare video e poi tasso cieco da parte di esperti indipendenti in linea (escluse le rigidità.)
- Effettuare la valutazione clinica con misure oggettive (accelerometria o actigrafia).
Risultati
I risultati con questo metodo sono stati recentemente pubblicati che utilizza questo protocollo per la beta di ampiezza (Figura 1) 14. Questo studio ha mostrato che la stimolazione clinicamente efficace può essere ottenuto nonostante una riduzione> 50% nel tempo sulla stimolazione (p <0.001). E 'stato anche osservato che il tempo sulla stimolazione tendeva a scendere progressivamente, nonostante una soglia di trigger costante (2-code, test t 1-campione, t 7 = 3.2, p = 0,01). Punteggi motori sono stati migliorati del 66% e del 50% nel corso ADBS nelle condizioni unblinded e accecati, rispettivamente. Nonostante la ridotta quantità di stimolazione totale - risultato clinico è stata del 29% (p = 0,03) e 27% (p = 0,005) migliore nel gruppo ADBS rispetto al gruppo DBS convenzionale (unblinded e accecato rispettivamente, Figura 2).
Impostazione Figura 1. Impostazione sperimentale. Sperimentale per adaptive stimolazione cerebrale profonda nei soggetti esternalizzate. Bipolare potenziale campo locale (LFP) viene fatto passare attraverso un amplificatore StimRecord su misura che filtra (3-37 Hz) e amplifica (x9, 100). L'uscita analogica (A) viene passato ad una unità di acquisizione dati, che converte in un segnale digitale (D) che viene visualizzato su un computer portatile. Il segnale è filtrato digitalmente intorno al picco beta in tempo reale e convertito in beta ampiezza raddrizzando e levigante. Una soglia è fissata che attiva la stimolazione in un montaggio monopolare tra i due elettrodi di registrazione bipolari quando il potere beta varca la soglia. La stimolazione termina quando il potere beta scende nuovamente sotto la soglia. (Ristampato con il permesso di Annals of Neurology.) Cliccare qui per visualizzare un larversione ger di questa figura.
Figura 2. Miglioramenti clinici. Media ± SEM variazione% nei punteggi UPDRS hemibody (articoli 20, 22, e 23) con diverse condizioni di stimolazione, valutato in cieco durante le sessioni sperimentali (A) o da registrazioni video da parte di esperti in cieco (B). Asterischi indicano differenze significative seguenti correzione per confronti multipli mediante la procedura di tasso di scoperta false. Tutti i cambiamenti sono stati significativi da parte dello Stato non stimolato, con l'eccezione del punteggio accecato per la stimolazione casuale (Ristampato con il permesso di Annals of Neurology.) Cliccate qui per vedere una versione più grandedi questa figura.
Discussione
Questo articolo descrive un nuovo metodo per lo studio e la convalida di stimolazione cerebrale profonda adattiva in pazienti post-operatorie. DBS è parte del trattamento standard per PD, tremore essenziale e distonia e viene introdotto e testato in una serie di altre condizioni tra cui cefalea a grappolo, epilessia, sindrome di Gilles de la Tourette, disturbo ossessivo compulsivo e depressione. Allo stato attuale, tutti i paradigmi di stimolazione clinici impiegano, stimolazione open-loop continuo e anche se queste semplici paradigmi di stimolazione sono spesso efficaci, si spera che possano essere significativamente migliorati rendendoli sensibili alle malattie biomarcatori adeguati e ottimizzando in tal modo la stimolazione in modo informato, paziente modo specifico. Il metodo, qui delineato, consente di testare ADBS in pazienti esternalizzate dopo il primo intervento chirurgico (elettrodo impianto), prima della internalizzazione e l'impianto della batteria e stimolatore. Utilizzando questo metodo, si spera cipertanto che i ricercatori possono studiare l'efficacia di ADBS utilizzando una serie di marcatori in tutto lo spettro di disturbi per i quali viene utilizzato DBS. Questo può quindi portare a sperimentazioni in ambito clinico cronicamente impiantati.
Il protocollo che abbiamo usato e trovato per avere successo è delineato sopra. Abbiamo discernimento una serie di passaggi critici per la messa a punto del processo al fine di ottenere ADBS successo. I parametri che possono essere controllati in questa semplice configurazione ADBS includono tensione, soglia di intervento, contatto stimolazione e la durata rampa. Questi devono tutti essere bilanciati contro gli effetti collaterali della stimolazione accensione e spegnimento (parestesie), problemi tecnici (ricorrente 'sé' innesco) e l'efficacia clinica. Accensione stimolazione su e provoca fuori un artefatto dipende tensione nella LFP che, nonostante il filtraggio, può potenzialmente infiltrarsi nella gamma di frequenza di interesse. Se questo è grave, può impedire al sistema di auto-innesco anche in assenza di unelevazione nel segnale biomarcatore,-qui Attività beta nel potenziale campo locale. Questo non rappresenta un problema di sicurezza come risulta efficace nel ADBS essere su tutto il tempo e quindi imitando CDBS che è noto per essere sicuri. Tuttavia, si traduce in una mancanza di reattività beta ampiezza e la perdita quindi di qualsiasi potenziale beneficio di ADBS sopra CDBS. Abbiamo trovato che, se necessario, di auto-innesco potrebbe essere evitato riducendo la tensione di stimolazione, aumentare la soglia o la modifica del contatto stimolazione. La rampa 250 msec di stimolazione e spegnimento è risultato essere compromesso soddisfacente per quanto riguarda la prevenzione parestesie mantenendo la reattività di ADBS. Attualmente parametri devono essere adattati euristicamente per ottenere il profilo di risposta migliore nei singoli pazienti e non abbiamo ancora identificato norme coerenti applicabili a livello di gruppo per raggiungere questo affidabile. Tuttavia, in tutti i pazienti studiati finora, abbiamo trovatoche la regolazione della tensione euristico, soglia di intervento e contattare stimolazione abilitato efficace ADBS, e parametri ottimali sono stati identificati in meno di 30 min. Si spera che la gestione degli effetti collaterali (parestesie di commutazione on / off) e la contaminazione artefatto (possibilmente correlati al tessuto-elettrodo di capacità) può essere ulteriormente studiata e meglio compresa di derivare regole più generali riguardanti il loro minimizzazione.
Lo spazio potenziale parametro per l'esplorazione diventerà anche più grande e più complicata la complessità dei biomarcatori e algoritmi di stimolazione crescono. Ad esempio, rapporti di potenza ad alta frequenza, giunto ampiezza e fase beta variabilità hanno tutti dimostrato di relazionarsi stato parkinsoniano 9,10,12,17. Il metodo descritto in questo documento deve consentire l'analisi sistematica di tali parametri e il loro effetto sulla efficacia clinica di stimolazione in aggiunta al loro profilo di effetti collaterali. Tuttavia, il thorough ottimizzazione di tutti i parametri in futuro rischia di essere facilitato una volta i modelli DBS e le routine di ottimizzazione algoritmici che si concentrano sulla risposta del biomarcatore, piuttosto che gli effetti clinici consentono la limitazione del parametro varia da cercare empiricamente.
Questo metodo ha dimostrato migliorato il consumo di energia e l'efficacia clinica rispetto al DBS convenzionale e ha il potenziale per essere ulteriormente migliorata in PD con l'avanzamento nella nostra comprensione riguardo biomarcatori e la stimolazione patterning. In altre condizioni in cui viene utilizzato DBS, tanto meno è noto per quanto riguarda fisiopatologia sottostante e quindi biomarcatori corrispondenti sono ancora da stabilire in modo completo. Significativo ulteriori ricerche sono necessarie per sfruttare appieno il potenziale di AOD nel parkinsonismo, e di esplorare la fattibilità in un certo numero di altri potenziali condizioni neurologiche e neuropsichiatriche in cui severità e svalutazioni costanti nel tempo.
Dichiarazioni
LZ, MH: consulenza, supporto viaggi, spese di lingua, Medtronic, St Jude. TF: consulenza, AbbVie Pharmaceuticals, St Jude, Medtronic; PL: consulenze, commissioni di lingua, Medtronic, St Jude. PB: consulenza, Medtronic, Sapiens.
Ringraziamenti
Questo metodo è stato sviluppato utilizzando il finanziamento del Wellcome Trust, Medical Research Council, National Institute for Health Research di Oxford Centro di Ricerca Biomedica e Rosetrees Trust. L'Unità UCL di Neurochirurgia Funzionale è supportata dal ricorso del Regno Unito di Parkinson e il Monumento Trust.
Materiali
| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| Amplificatore StimRecord (3-37 Hz) | Reiezione di | modo comune NA interna, 3-37 Hz (passa-banda), amplificatore x9500. Vedi - Eusebio, A et al16. | |
| 1401 Unità di acquisizione digitale | CED | Micro 1401-3 | |
| Software Spike 2 | Stimolatore CED | NA | |
| Stimolatore | interno | NA | Bifase, variabile, a rampa. Vedi - Little et al14. |
| Elettrodo di riferimento per gel | Axelgaard | 895220 | 5 x 5 cm PALS platino per elettrodo in gel |
Riferimenti
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