Method Article

Un metodo generale per la valutazione effetti di stimolazione cerebrale profonda per via endovenosa Methamphetamine Self-Amministrazione

DOI:

10.3791/53266

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January 22nd, 2016

 ,  ,  , 
1Department of Neurosurgery, Louisiana State University, 2Department of Pharmacology, Toxicology, and Neuroscience, Louisiana State University

In This Article

Summary

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Questo articolo descrive l'erogazione di stimolazione elettrica intracranica che è temporalmente e spazialmente separata dall'ambiente di uso della droga per il trattamento della dipendenza da metanfetamina per via endovenosa.

Abstract

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I disturbi da uso di sostanze, in particolare alla metanfetamina, sono malattie devastanti e recidivanti che colpiscono in modo sproporzionato i giovani. C'è bisogno di strategie di trattamento nuove, efficaci e pratiche che siano convalidate in modelli animali. La neuromodulazione, compresa la terapia di stimolazione cerebrale profonda (DBS), si riferisce all'uso dell'elettricità per influenzare l'attività neuronale patologica e si è dimostrata promettente per i disturbi psichiatrici, inclusa la tossicodipendenza. La DBS nella pratica clinica comporta l'erogazione continua di stimolazione nelle strutture cerebrali utilizzando un sistema simile a un pacemaker impiantabile che viene programmato esternamente da un medico per alleviare i sintomi. Questo trattamento sarà limitato nei consumatori di metanfetamine a causa di situazioni psicosociali difficili. I trattamenti elettrici che possono essere somministrati in modo intermittente, non invasivo e remoto dall'ambiente di consumo di farmaci saranno più realistici. Questo articolo descrive l'erogazione di stimolazione elettrica intracranica che è temporalmente e spazialmente separata dall'ambiente di uso della droga per il trattamento della dipendenza da metanfetamina per via endovenosa. La dipendenza da metanfetamina si sviluppa rapidamente nei roditori utilizzando un paradigma operante di autosomministrazione endovenosa (IV) che incorpora un periodo di accesso prolungato al farmaco e dimostra sia l'escalation dell'uso che l'elevata motivazione a ottenere il farmaco.

Introduction

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Metamfetamina è uno psicostimolante che produce euforia intensa e prolungata causa di un aumento acuto monoammine sinaptici, particolarmente dopamina. La metamfetamina dipendenza è un problema di salute epidemia con una stima di 25 a 34 milioni di utenti a livello globale e non 1,2 provata trattamento. Vi è la necessità sostanziale di sviluppare nuove strategie terapeutiche per la dipendenza metanfetamine. Stimolazione cerebrale profonda (DBS) è una procedura neurochirurgica che utilizza un cervello "pacemaker" per normalizzare dirompenti modelli di cottura neuronali che si verificano in alcune malattie, tra cui il morbo di Parkinson, distonia e tremore essenziale 3. Recenti casi clinici umani suggeriscono che la DBS può anche essere un trattamento efficace per l'alcol e la tossicodipendenza, ma evidenze precliniche per quanto riguarda psicostimolanti (ad es., La cocaina, metanfetamina) è limitata 4-8.

Continua stimolazione cerebrale profonda, in quanto è correntely praticata, richiede la cooperazione eccezionale da parte del paziente e la sua / la sua famiglia. La cura delle ferite meticolosa e l'igiene personale sono necessari per proteggere l'hardware del pacemaker sottostante, che è suscettibile di infezione anche nei pazienti che non utilizzano droghe per via endovenosa con conseguente batteriemia. Regolare follow-up del dispositivo DBS è anche necessario dato il design anello aperto del sistema; medici esperti modificano le impostazioni della moderna DBS per diminuire i sintomi di destinazione durante un appuntamento di routine clinica 3. Questo paradigma trattamento sarà limitato a cocaina e metanfetamine utenti a causa delle loro situazioni psicosociali difficili. Diversi studi su roditori hanno imitato questo paradigma impraticabile esaminando effetti DBS quando la terapia viene erogata continuamente durante cocaina procedure di auto-amministrazione per l'ambiente l'uso della droga 9-11.

Non invasiva tecniche discontinue che non richiedono hardware interiore, come transcranicastimolazione magnetica (TMS), può essere una scelta migliore per il trattamento di disturbi da uso di sostanze 12. TMS viene consegnato in modo non invasivo con un headcoil esterno per generare campi elettrici in un particolare bersaglio cerebrale durante tutti i giorni, trattamenti intermittenti. Il recente avvento di H bobina o "in profondità" TMS consente strutture cerebrali profonde da stimolare, oltre ai siti corticali, espandendo il suo potenziale utilizzo 13,14. Entrambe le terapie sono consegnati discontinuo nel corso di una serie di sessioni in un ambiente diverso da quello del consumo di droga primaria e hanno mostrato risultati promettenti in entrambi gli studi umani e roditori di tossicodipendenza 13,15-17. La finestra per il trattamento di pazienti dipendenti da metanfetamine sarà probabilmente durante i periodi di sobrietà come la riabilitazione su incarico della corte, non durante abbuffate di strada quando possono sperimentare violenti o irregolare comportamento 18. Come tale, lo scopo di questo articolo è quello di descrivere la consegna di stimolazione elettrica che è temporalmentee spazialmente separato dall'ambiente droga-uso, che si avvicina maggiormente ciò che è possibile in esseri umani, per il trattamento della dipendenza da metamfetamina IV.

Protocol

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Tutte le procedure sono approvati dalla cura degli animali e del Comitato uso LSUHSC istituzionale e sono state eseguite in conformità ai NIH "Principi di cura degli animali da laboratorio."

1. roditori acclimatazione e la restrizione alimentare

  1. Utilizzare ratti Wistar adulti che sono 3 mesi all'inizio dell'esperimento. Ratti Casa singolarmente in gabbie dotati di un'unità a flusso laminare e filtro aria in un AAALAC accreditato struttura di cura degli animali temperatura e umidità controllate su una rovesciata di luce 12 ore / buio ciclo (si spegne a 0600 ore).
  2. Fornire acqua e chow roditore serie liberamente fino a quando il peso corporeo sono circa 380-400 g. Successivamente, il cibo-limita ratti e mantenere a 85 al 90% del loro peso corporeo free-alimentare durante le sessioni sperimentali per facilitare l'acquisizione e il mantenimento della risposta alla metamfetamina.
  3. Maneggiare roditori in camera gabbia a casa tutti i giorni dall'arrivo in tutto il sperimentalesessioni in modo da registrare il peso corporeo e regolare quotidiano allocazione cibo.
  4. Una volta pesi nominali sono raggiunti, preparare chirurgicamente impiantare ogni ratto con un interiore cronica catetere giugulare e gli elettrodi stimolanti intracranici.

2. Vena giugulare Catheterization

  1. Catetere Preparazione
    1. Preparare una lunghezza di 13 cm di tubo silastic con un diametro interno di 0,012 x 0,025 ', creare una palla di silicone 4 cm da un'estremità del tubo utilizzando tubo in silicone extra e elettrocauterizzazione, e lasciare asciugare all'aria.
    2. Immergere l'altra estremità del tubo in un solvente a base limonene derivato da agrumi per qualche minuto e lasciare espandersi. Collegare il tubo espanso di un acciaio inossidabile cannula guida piegata ad angolo retto.
    3. Ancorare la base piegata della acciaio guida in acciaio cannula una "piazza di maglia biocompatibile con cemento acrilico dentale 1.
    4. Lavare il catetere dentro e fuori con etanolo e wate distillatar. Iniettare aria attraverso il tubo per eliminare le goccioline liquido residuo. Lasciare asciugare O / N.
  2. Tecnica sterile
    1. Eseguire tutti gli interventi chirurgici in un animale sala operatoria dedicata utilizzando tecniche chirurgiche asettiche. Sterilizzare gli strumenti e gli impianti che utilizzano un autoclave e preparare una zona sterile inserendo carta impermeabile sul tavolo o coperto con un telo sterile (s).
    2. Indossare guanti sterili e mantenere tutti gli strumenti, impianti e garza sulla zona sterile durante la procedura. Pulire ogni strumento con un tampone imbevuto di alcool seguita da 20 secondi in uno sterilizzatore tallone tra le procedure quando vengono eseguite più interventi chirurgici.
  3. Anestesia
    1. Pretrattare ratti con atropina (solfato) (0,04 mg / kg, sq) seguito da pentobarbital (20 - 50 mg / kg, ip) per ottenere l'anestesia.
    2. Iniettare animali con sospensione sterile penicillina G procaina (75.000 unità, im) e un agente analgesico (carprofene, 5-10 mg / kg, sc o KEToprofen, 2-5 mg / kg, sc) immediatamente prima di un intervento chirurgico per ridurre le infezioni perioperatorie e dolori, rispettivamente.
    3. Verificare la presenza di anestesia adeguata, fornendo un pizzico punta moderata per l'animale e, in caso nessuna risposta, quindi procedere. Applicare il lubrificante occhio in entrambi gli occhi.
  4. Chirurgica Preparazione del sito
    1. Shave una patch dorsale 2 x 2 cm sulla schiena del topo appena posteriore di una linea che collega le scapole. Shave una patch 1 x 1 cm ventrale, nella regione destra del collo tra l'osso della mascella e lo sterno.
    2. Pulire le zone rasate con tamponi imbevuti di alcool seguito da soluzione betadine. Mettere ratto su un telo sterile e lasciare il betadine asciugare prima di procedere.
  5. Catetere impianto
    1. Effettuare un'incisione parallela a una linea che collega le scapole nella regione midscapular sul retro con un coltello 10-lama. Utilizzare un emostatico per separare la pelle dal tessuto connettivo sottostante per creare un piano per lamaglia di base catetere. Lavare la zona con soluzione salina sterile e coprire con garza sterile prima di accendere il topo sul dorso.
    2. Eseguire un'incisione diagonale tra il diritto osso della mascella e lo sterno con un coltello a lama 10. Utilizzare un emostatico per separare la pelle dal tessuto connettivo sottostante per individuare la vena giugulare. Nota: La vena giugulare appare bianco / argento e lucido ed è maggiore nei ratti maschi che nelle femmine.
    3. Posizionare una spatola sotto la vena, cravatta una sutura 4-0 di seta delicatamente intorno alla parte superiore (parte prossimale) della vena a vista e spingere indietro la vena nel collo.
    4. Separare i tessuti connettivi per creare una tasca superficiale sotto la pelle del collo inferolaterale ma soprattutto il muscolo. Spingere un trequarti sterilizzato dall'incisione collo all'incisione midscapular mediante il tunneling dietro il braccio e verso l'alto. Eseguire il catetere dal retro al collo inserendo un rigido filo guida attraverso il trocar dall'estremità collo e nel catetere distale. Tirare ilfilo guida indietro attraverso all'incisione collo e il catetere distale allegato seguiranno.
    5. Isolare la vena giugulare destra su una spatola sollevando la sutura prossimale precedentemente posizionato. Utilizzare un paio di forbici a sfera per fare un piccolo taglio parziale sulla parte superiore della vena.
    6. Inserire una pinza curve nell'incisione vena per aprirlo. Mantenere la pinza a parte, ma al suo posto, passare la punta del catetere tra le punte pinze e nella vena di circa 2 - 3 cm dove terminerà al di fuori l'atrio destro.
    7. Fissare il catetere legando una sutura di seta 4-0 intorno alla vena distale. Legare il prossimale e distale suture insieme in un nodo "scatola" per aggiungere maggiore stabilità.
    8. Lavare il catetere con soluzione salina sterile eparinizzata e tirarsi indietro di sangue per confermare l'impianto di successo. Tagliare le suture 1 - 2 mm sopra i nodi e infilare il restante catetere prossimale sotto la pelle del collo. chiudere con un appropriato di sutura / metodo di tua scelta. Se non absorvengono utilizzate suture Bable o graffette, devono essere rimossi in 10-14 giorni in anestesia generale. Coprire incisione con pomata antibiotica con un cotton-fioc sterili.
    9. Ancorare il distale complesso di catetere / cannula guida / maglia al tessuto sottocutaneo posteriore utilizzando suture assorbibili a due angoli opposti della base della maglia. Chiudere l'incisione di nuovo intorno alla cannula guida utilizzando interrotti, suture non assorbibili invertita. Coprire incisione con pomata antibiotica con un cotton-fioc sterili.
  6. Cura postoperatoria
    1. Lavare il catetere con soluzione salina sterile allo 0,9% eparinizzato utilizzando una siringa da 3 ml e posto un otturatore nella cannula guida per evitare ostruzioni.
    2. Lavare il catetere di ogni ratto su una base quotidiana per mantenere la pervietà.
    3. Subito dopo la procedura, posizionare il ratto nella sua gabbia casa su una piastra elettrica nella suite chirurgica e osservare fino coscienza e spontaneo ritorno di movimento.
    4. Riportare il topo recuperato nella stanza colonia e permettono cinque a sette giorni da passare prima dell'intervento chirurgico intracranica. Pesare, gestire e valutare la loro condizione generale quotidiana, compresa la verifica per l'infezione e valutare i livelli di comportamento animale, l'aspetto e l'attività.
    5. Consultare il veterinario Risorse Animal caso di problemi e seguire i regimi di trattamento raccomandato. Iniettare animali con un agente analgesico (carprofene, 5-10 mg / kg, sc o ketoprofene, 2-5 mg / kg, sc) per trattare il dolore perioperatorio, se necessario.

3. intracranico degli elettrodi

  1. Preparazione chirurgica
    1. Eseguire tutti gli interventi chirurgici in condizioni sterili come descritto nella sezione 2.2.
  2. Anestesia
    1. Posizionare animale in una camera di induzione di anestesia e fornire isoflurance flusso di gas nella camera a 1.000 - 2.000 ml / min con vaporizzatore fissato al 5%.
    2. Una volta che animale è giacente, rimuovere dalla camera un° posto in cono di naso sulla imbottito piattaforma operativa stereotassica. Passare flusso di gas dalla camera a cono e correre a gas con vaporizzatore fissato a 2-3%.
    3. Regolare vaporizzatore secondo necessità per mantenere respirazione stabili e nessuna risposta alla stimolazione durante l'intervento chirurgico.
    4. Iniettare ratto con la penicillina G procaina sospensione sterile (75.000 unità, im) e un agente analgesico (buprenorfina 0,05-0,5 mg / kg sc) immediatamente prima di un intervento chirurgico per ridurre le infezioni perioperatorie e dolori, rispettivamente.
    5. Verificare la presenza di anestesia adeguata, fornendo un pizzico punta moderata per l'animale e, in caso nessuna risposta, quindi procedere. Applicare il lubrificante occhio in entrambi gli occhi.
  3. Chirurgica Preparazione del sito
    1. Shave parte superiore della testa del ratto e posizionare il ratto in barre orecchio per mantenere la sua testa immobile durante la procedura. Pulire l'area rasata con tamponi imbevuti di alcool seguito da soluzione betadine. Lasciare che il betadine asciugare prima di procedere.
  4. Impianto di elettrodi
    1. Afferrare il cuoio capelluto tra e leggermente anteriore alle orecchie con una pinza e usare le forbici per tagliare attraverso la base. Questo manuveur rimuoverà una superficie di 1,5 x 1 cm di pelle sopra il mid-cranio.
    2. Utilizzare una lama 10 per fare una incisione circonferenziale attraverso il pericranium fino al cranio e una pinza curva per togliere e rimuovere il pericranium. Irrigare l'area con soluzione salina sterile, tamponare il sangue in eccesso e soluzione fisiologica con garza, e consentire il cranio si asciughi completamente in modo che i punti di riferimento ossei, tra cui il bregma, può essere visto chiaramente.
    3. Per la chirurgia bilaterale, montare due elettrodi di platino-iridio bipolari, uno in ogni portaelettrodo su entrambi i lati della piattaforma operativa stereotassico. Spostare il primo elettrodo in posizione ~ 1 mm su bregma e scrivere le coordinate stereotassica per la antero-posteriore (AP) e (ML) le posizioni che verranno visualizzate sul display digitale laterale mediale-. In realtà non toccare la punta dell'elettrodo al skull perché l'elettrodo non farà funzionare più. Ripetere questa procedura per l'altro elettrodo.
    4. Calcolare il AP finale e ML coordinate basato sulla struttura bersaglio di interesse. Spostare l'elettrodo in questa posizione con la punta appena sopra il cranio avere la iniziale dorsoventrale (DV) coordina sul display digitale. Calcolare la profondità DV finale basato sulla struttura bersaglio di interesse.
      Nota: Il nucleo accumbens shell stato preso di mira in questo esempio dato il suo coinvolgimento nel comportamento noto farmaco-consummatory 8 utilizzando il seguente stereotassica coordinate relative al bregma:
      AP ingresso = coordinare [visualizzati digitale coordinare a bregma] + 1.6
      Ingresso ML coordinate = [visualizzato digitale coordinata a bregma] ± 2.4 per destra / sinistra
      Profondità DV = [visualizzato digitale coordinare a superficie del cranio in entrata AP / ML] - 8.5
    5. Segnare la posizione di ingresso proiettata di ciascun elettrodo sulla superficie del cranio con un ma permanenterker. Non urtare o toccare la punta dell'elettrodo durante questa manovra.
    6. Utilizzare un giro fresa rivestito palla diamante per praticare un foro 1,4 millimetri ad ogni segno. Fare attenzione a non far precipitare attraverso il cranio nel caveau intracranica con il trapano ad alta velocità. Utilizzare una pinza curve per perforare la dura una volta che il cranio è stato perforato via.
    7. Utilizzare una palla diamantata fresa a rosetta per praticare i fori di 0,7 mm di ulteriori quattro posizioni dietro le voci degli elettrodi per il posizionamento di viti cranio. Utilizzare un cacciavite manuale per posizionare quattro viti in acciaio inossidabile 3.2 (lunghezza) mm 0,8 (diametro) x nel cranio, due su ciascun lato della linea mediana. Strettamente garantire queste viti fino a circa metà della loro lunghezza nel cranio, perché sono le grandi infrastrutture che conterrà il tappo cranica in vigore per le prossime settimane e mesi.
    8. Inserire delicatamente il primo elettrodo attraverso il suo burrhole nel cervello alla profondità calcolata DV ruotando manualmente la manopola che gestisce la coordinata Zil portaelettrodo. Ruotare la manopola ad una velocità pari a circa 1/2 di giro al secondo per evitare danni indebiti alla punta dell'elettrodo. Assicurarsi che l'elettrodo non tocca il bordo ossea del burrhole quando si entra nel cervello.
    9. Fissare il primo elettrodo con colla super-strati sopra il burrhole e le viti posteriori, seguita da cemento dentale. Una volta che questo costrutto si è asciugato completamente, rimuovere l'elettrodo dal supporto. Ripetere l'inserimento e il processo di cementazione per il secondo elettrodo. Applicare il cemento dentale fino al bordo della pelle, ma non si sovrappongono con la pelle perché questo allenta la cranico tappo di cemento lungo termine.
  5. Cura postoperatoria
    1. Inserire due cappucci di protezione sui piedistalli elettrodi per evitare ostruzioni.
    2. Subito dopo la procedura, posizionare il ratto nella sua gabbia casa su una piastra elettrica nella suite chirurgica e osservare fino coscienza e spontaneo ritorno di movimento.
    3. Restituisce il ratto recuperato the stanza colonia e permettono cinque giorni di tempo per passare prima di avviare l'esperimento. Pesare, gestire e valutare le condizioni generali dei topi al giorno, compresa la verifica per l'infezione e valutare i livelli di comportamento animale, l'aspetto e l'attività.
    4. Consultare il veterinario Risorse Animal caso di problemi e seguire i regimi di trattamento raccomandato. Iniettare animali con un agente analgesico (buprenorfina 0,05-1 mg / kg sc) per trattare il dolore perioperatorio, se necessario. Emorragia intracranica può essere più frequenti con l'uso di farmaci antidolorifici non steroidei (carprofen, 5-10 mg / kg, sc o ketoprofene, 2-5 mg / kg, sc) in modo da utilizzare la buprenorfina nel periodo perioperatorio per la chirurgia intracranica.

4. Apparecchiatura operante

  1. Utilizzare plastica e acciaio inox condizionamento operante camere contenuta all'interno di recinti di attenuazione del suono per eseguire gli esperimenti comportamentali.
  2. Dotare ogni recinto con una ventola di scarico per la fornitura di ventilazione e noi biancose per mascherare suoni estranei.
  3. Utilizzare un personal computer e un sistema di interfaccia software comportamentale per programmare le procedure e raccogliere i dati sperimentali.
  4. Generale Set-Up
    1. Dotare ogni camera sperimentale con due leve di risposta montate su una parete della camera con una luce stimolo situata sopra ciascuna leva. Designare una delle leve della leva "attiva" in modo che si traduce in una conseguenza programmato quando viene premuto.
    2. Programmare un leggero stimolo che si trova direttamente sopra la leva risposta attiva per illuminare durante ogni sessione operante, che indica la disponibilità di droga.
    3. Avere una risposta sul risultato della leva attiva in una consegna infusione di metanfetamine (0,05 mg / kg / infusione in 100 ml 0,9% NaCl) oltre 2,8 sec accompagnato dalla luce casa sulla parete di fronte in corso per 5 secondi e la luce di stimolo in corso OFF per un timeout di 30 secondi.
    4. Contare le risposte sulla leva attiva ma dovrebbero avere alcun conse in programmaconseguenze durante il periodo di timeout di 30 secondi. Per il completamento, le risposte dei record sulla leva inattivo, ma non dovrebbe avere conseguenze in programma.

5. endovenosa (IV) metamfetamina Self-procedura amministrativa

  1. Preparativi generali
    1. Caricare i ratti camere operante più rapidamente e con calma il più possibile per ridurre al minimo gli artefatti comportamentali. Fissare un acciaio molla in acciaio guinzaglio al cannula guida sulla schiena del roditore e di una rotazione fluida a perfetta tenuta sospesa sopra la camera operante.
    2. Assicurare l'integrità delle tubazioni di collegamento dal girevole alla siringa droga 20 ml in una motopompa situato all'esterno dell'involucro attenuazione sonora. Per fare questo, spingere il tubo di collegamento di plastica almeno ¼ di pollice sulla punta girevole in metallo e la punta ago della siringa di droga fino a quando non scivolerà via con trazione moderata. Contrappeso il gruppo girevole e guinzaglio per consentire m relativamente sfrenatoovement dell'animale.
    3. Condurre sessioni operanti circa alla stessa ora ogni giorno Lunedi al Venerdì.
  2. Acquisizione
    1. Al fine di facilitare una rapida acquisizione del IV metanfetamine auto-somministrazione, ratti eseguito su quotidiane sessioni di 6-hr per quattro o cinque giorni consecutivi.
    2. Condurre queste sessioni su un rapporto fisso FR-1 + 30 sec programma di reinforcementduring che ratti ricevono una infusione di IV metamfetamina per ogni pressione sulla leva attiva seguita da 30 secondi di time-out (ad esempio, nessuna indicazione o premiare le conseguenze si verificano con pressatura di entrambi leva). Nota: Questo accesso iniziale "easy" prolungata e comporterà la maggior parte dei roditori acquisizione farmaco significativa tenendo comportamento inferiore o uguale a una settimana (Figura 3).
  3. Manutenzione
    1. Durante la seconda settimana di formazione, topi corrono su quotidiane sessioni di 2 hr Lunedi al Venerdì per mantenere e perfezionare IV methamphetamine auto-somministrazione.
    2. Sessioni condotta su un FR-1 + 30 sec programma timeout rapporto fisso di rinforzo.
    3. Documento stabile, intenso blocca quando il numero totale di presentazioni metamfetamina attraverso ogni sessione varia meno del 10% per tre sedute consecutive (Figura 4) e il numero cumulativo di infusioni di tutti i primi 30 min è maggiore del numero cumulativo di infusioni durante la secondo 30 min (Figura 5). Nota: Questo criterio assicura che i ratti sviluppano un modello farmaco-loading all'inizio della sessione che indica comportamenti di dipendenza 19 e utilizzo non semplicemente casuale.
  4. Post-Session
    1. Al termine di ogni sessione, scollegare il guinzaglio dalla schiena del roditore. Lavare il catetere con 0,1 ml di soluzione fisiologica 0,9% contenente 800 UI streptochinasi per prevenire i coaguli di sangue. Inserire un otturatore in ciascuna cannula guida per prevenire l'ostruzione prima di restituire la rats alle gabbie a casa.
    2. Testare la pervietà dei cateteri immediatamente dopo la fine di ogni sessione sperimentale il mercoledì tutto il corso dell'esperimento.
      1. Preparare una siringa da 3 cc, con un ago G 22, contenente soluzione fisiologica eparinizzata batteriostatico per verificare la pervietà del catetere. Attaccare un'estremità di un lungo pezzo 4 a 6 pollici di tubo di plastica per l'ago e l'altra estremità al posto metalliche del gruppo catetere cannula sul dorso dell'animale.
      2. Infondere 0,1 a 0,2 ml di soluzione fisiologica per garantire un flusso chiaro e quindi disegnare il pistone della siringa posteriore. Se il catetere è di brevetto, dovrebbe sia a filo in modo semplice e tirarsi indietro di sangue che sarà visibile nel tubo. Rilasciare il pistone e infondere un altro 0,2 ml per irrigare tutto il sangue indietro attraverso il catetere.
      3. Se il sangue non può essere ritirata, quindi rimuovere la siringa da 3 cc e il tubo dal post metallo.
      4. Preparare una siringa da 1 cc, con un ago G 22, che contiene sodio methohexital, una azione rapidaanestetico, ad ulteriore prova del catetere pervietà. Attaccare un'estremità di un lungo pezzo 4 a 6 pollici di tubo di plastica per l'ago e l'altra estremità al posto metalliche del gruppo catetere cannula sul dorso dell'animale.
      5. Infondere 1,5 mg e rapidamente rimuovere la siringa 1 cc e tubo dal perno metallico dorso dell'animale. Ricollegare la siringa 3 cc riempita con soluzione salina eparinizzata batteriostatico e infondere 0,1 - 0,2 ml. Se l'animale perde tono muscolare all'interno 3 sec, quindi il catetere è di brevetto e funzionale.
  5. Vedere il file supplementare "Trappole Comune" per una sezione trabocchetti che affronta reazioni avverse alla metamfetamina, la mancata acquisizione di metanfetamine auto-somministrazione, e la difficoltà di estrazione di ratto.

6. Brain Stimulation Apparatus

  1. Utilizzare 10 a 12 scatole di plexiglass (12 x 18 x 18 in) (LxAxP) per eseguire gli esperimenti DBS. Coprire ogni scatola all'esterno con opaca rigidacarta che copre la parte posteriore ed i lati della scatola per impedire i ratti di visualizzare o interagire con l'altro. Lasciare il pannello anteriore in modo chiaro scoperto l'esaminatore può osservare gli animali nel corso delle sedute di stimolazione.
  2. Coprire le cime delle scatole con un pannello semipermeabile che impedisce i ratti fuoriuscita pur consentendo il flusso d'aria. Utilizzare questo pannello per sostenere i commutatori che si trovano sopra ogni casella per facilitare il collegamento elettrico tra il tappo testa roditore e il sistema di stimolazione.
  3. Utilizzare un sistema di stimolazione in grado di fornire corrente costante a più animali per gli esperimenti simultanei DBS. Utilizzare un sistema che consiste di un utente programmabile interfaccia Digital Signal Processor / comunicazione, uno stimolatore, una batteria stimolatore, un ripartitore di canale, e il software in dotazione (vedi Materiali Sheet).
  4. Utilizzare i cavi su ordinazione di lunghezza per collegare i porti canale del stimolatore al piedistallo elettronica superiore di ogni commutato. Nota: La lunghezza necessaria dipende dal singolo laboratorio. Questi cavi sono al di fuori della zona di animale e non devono essere coperti in molla inox.
  5. Collegare il piedistallo elettronica inferiore del commutatore al piedistallo elettrodo impiantato sul tappo testa del roditore con 16-in cavi ricoperti con molla in acciaio inox. Assicurarsi che i cavi siano abbastanza a lungo per permettere la libera circolazione di tutti i settori del recinto senza tensioni significativo sul tappo testa. Nota: Un cavo che termina approssimativamente dove la testa del ratto sarebbe quando sulle quattro piedi è di solito sufficiente.
  6. Brain Stimulation Programmazione
    1. Utilizzare un computer e programmazione software personale per programmare i parametri di stimolazione (ad esempio, forme d'onda, frequenza, larghezza di impulso, ritardo inter-stimolo, ampiezza della corrente) e raccogliere i dati sperimentali.
    2. Utilizzando un linguaggio di programmazione visuale, specificare che funziona ogni dispositivo eseguirà per soddisfare le esperimentiendpoint mentali e quali dati saranno memorizzati e / o progettati per la visualizzazione in tempo reale. I comandi che gestiscono questo particolare progetto sono dimostrate in Figura 1.
    3. Specifica la frequenza desiderata, larghezza di impulso, e ampiezza nel pannello di controllo visivo (Figura 2) prima dell'inizio dell'esperimento. I parametri tipici per la stimolazione ad alta frequenza nei ratti sono simili a quelli utilizzati nella stimolazione cerebrale profonda umana clinica: frequenza di 130 a 180 Hz, ampiezza di impulso di 60 a 90 msec, e la corrente ampiezza 100 a 250 μA 4,8-10. Nota: una corrente inferiore è utilizzata nel roditore grazie alle sue dimensioni ridotte rispetto al primate.

7. stimolazione cerebrale profonda Procedura

  1. Per caricare i ratti nelle caselle, collegare il cavo molla in acciaio inox dal commutatore ad ogni piedistallo elettrodi sul tappo testa. Testare l'impedenza di ciascun elettrodo eseguendo 5 μA di corrente a frequenzadi 1.000 Hz per 2 secondi.
    1. Se l'impedenza è uguale o inferiore a 125 KOhm, quindi procedere con l'esperimento perché l'elettrodo è in grado di fornire una stimolazione terapeutica. Se l'impedenza è maggiore di 125 KOhm, considerare rimuovendo l'animale dall'esperimento perché elevata resistenza dell'elettrodo può troncare la corrente a livelli potenzialmente sub terapeutiche.
  2. Eseguire i topi attraverso una o due sedute fittizie per assuefazione durante il quale saranno collegati al cavo dell'elettrodo (s), ma non riceve alcuna terapia attiva. Test Mock eliminerà eventuali effetti comportamentali non specifici. Subito dopo ogni sessione di finto, trasportare i ratti alle caselle operanti per il quotidiano sessione di 2 ore di IV metanfetamine auto-somministrazione.
  3. Contrappeso ratti in due gruppi, uno-stimolazione attiva e una coorte sham stimolazione in modo che l'assunzione del farmaco di riferimento non è significativamente diversa tra i gruppi.
  4. Eseguire ogni giorno della sessione DBSs sulla coorte roditore per 5 giorni durante i quali ricevono o stimolazione elettrica del cervello attivo o nessuno stimolo per 3 ore a seconda della loro assegnazione di gruppo. Subito dopo ogni sessione di DBS, i ratti di trasporto per le caselle operanti per il quotidiano sessione di 2 ore di IV metanfetamine auto-somministrazione.
    1. Osservare animali attenzione durante almeno una parte di ogni sessione DBS per assicurarsi che la stimolazione non è causa di alterazioni evidenti nel comportamento degli animali. Se i comportamenti anomali si verificano durante / dopo la stimolazione, fare attenzione a documentare queste osservazioni. Nota: Gli autori non hanno notato modifiche o cambiamenti di assunzione di cibo / acqua comportamentali significative durante l'esperimento descritto in questo articolo.
  5. Modificare la lunghezza del trattamento DBS, i parametri elettrici, e il tempo tra la sessione DBS e la sessione operante come necessario seconda ipotesi.

Results

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A seguito di posizionamento di un catetere IV giugulare e gli elettrodi DBS intracraniche, roditori possono essere addestrati con successo ad auto-somministrarsi IV metanfetamine dopo un breve periodo di recupero. La figura 3 mostra che i ratti acquisiranno e degenerare metanfetamine auto-somministrazione dopo 2 giorni di prolungato l'accesso alla droga con una media di 168 ± 12 infusioni per ogni sessione di giorno 4.

I ratti sono poi spostati in un programma giornaliero di 2 ore di formazione operante per due motivi: 1) per prevenire la tossicità metanfetamine e gravi alterazioni comportamentali con persistente, accesso prolungato e 2) per stabilire un tasso relativamente stabile di rispondere che possono essere manipolate da vari interventi terapeutici. figura 4 mostra che il numero medio di infusioni totali per sessione di accesso breve sulla seconda settimana è 75 ± 8 e generalmente varia da meno del 10% giorno per giorno. Figura 5 dimostra che i topi develop una maggiore motivazione a prendere droga come dimostra l'emergere di un modello di "front-loading" di assunzione di giorno 6 di formazione rispetto al giorno 1. Una volta che questo si sviluppa, l'effetto è in gran parte sostenuta nel sessioni successive (dati non riportati) .

La figura 6 mostra che DBS bilaterale consegnato in ambiente non-droga portato ad una notevole diminuzione di operante IV metanfetamine autosomministrazione su tre dei cinque giorni rispetto al gruppo sham stimolato. Il nucleo accumbens shell è stato preso di mira dato il suo coinvolgimento nel comportamento noto farmaco-consummatory 8 utilizzando il seguente stereotassica coordinate relative al bregma (AP + 1,6, DV - 8.5, ML ± 2.4). Parametri di stimolazione e la durata sono vagamente basati su precedenti esperienze pubblicato con DBS per il trattamento della malattia psichiatrica 8,20,21 ma può essere regolata a seconda delle esigenze dello sperimentatore. Le barre di errore sono moderati e non tutti giorni reaimportanza ch indica la gamma di risposte che possono essere visti nelle valutazioni del comportamento, nonostante un effetto del trattamento chiaro. L'aumento del numero di ratti per esperimento può contribuire a compensare questa variabilità naturale. 11 animali sono stati inizialmente utilizzati per questo esperimento. Un animale è stato abbattuto per, un animale è stato escluso scarsa alimentazione post-operatorio a causa di crisi epilettiche, e un animale è stato escluso a causa di DBS malfunzionamento elettrodo lasciandoci con un totale di 8 animali (N = 4 Sham; N = 4 attivo DBS). In generale, cominciando con circa 10 - 12 ratti per ogni esperimento consentirà suo completamento.

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Figura 1. visiva linguaggio di programmazione. L'investigatore usa un linguaggio di programmazione visuale, come nell'esempio mostrato qui, per la progettazione di un programma in grado di fornire la stimolazione cerebrale di anima multiplals simultaneamente a parametri immessi dall'utente. Cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.

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Figura 2. Pannello di controllo visivo. Prima dell'inizio dell'esperimento, l'investigatore specifica la frequenza desiderata, larghezza di impulso, e dell'ampiezza sul lato sinistro di un pannello di controllo visivo. Qui parametri di stimolazione sono: intensità di corrente 200 μA; Larghezza impulso 61 msec; frequenza degli impulsi 130 Hz. Una volta che la stimolazione è iniziata, la forma d'onda per l'erogazione di corrente attiva viene visualizzato a destra. Cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.

Figura 3. Acquisizione di IV metamfetamina auto-amministrazione. Operante Totale rispondere dati (360 min) sono stati analizzati utilizzando un ripetuto-misure ANOVA con la sessione giornaliera definita come la misura ripetuta. Tutte le analisi che erano p <0,05 sono stati considerati significativi. I dati sono media ± errore standard. Totale infusi metanfetamina durante le quotidiane 6-hr sessioni operante nei primi quattro giorni di formazione operante. + P <0,05 rispetto alle sessioni 1 e 2. Si prega di cliccare qui per vedere una versione più grande di questa figura.

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Figura 4.I dati di manutenzione di IV metamfetamina auto-amministrazione. Operanti totale di rispondere (120 min) sono stati analizzati utilizzando un ripetuto-misure ANOVA con la sessione giornaliera definita come la misura ripetuta. Tutte le analisi che erano p <0,05 sono stati considerati significativi. I dati sono media ± errore standard. Totale infusi metanfetamina durante le quotidiane sessioni di 2 ore operanti sulla seconda settimana di formazione operante, dimostrando stabile ma intenso comportamento doping. Cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.

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Figura 5. Sviluppo di motivazione a prendere farmaci. Operant risposto è stata pari a ogni 15 minuti per la prima ora e dati sono stati analizzati utilizzando un ripetute measures ANOVA con ogni quadrante 15 min definita come la misura ripetuta. Tutte le analisi che erano p <0,05 sono stati considerati significativi. I dati sono media ± errore standard. Un modello "front-loading" non è presente il giorno 1 di formazione operante ma si sviluppa per la seconda settimana, indicando una forte motivazione a prendere droga. + P <0.05 rispetto al 30, 45, e 60 minuti, ++ p <0.05 rispetto al 45 e 60 minuti, +++ P <0.05 rispetto ai 60 min. Cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.

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Figura 6. Effetti sulla DBS IV Methamphetamine autogestione. Operante totale di rispondere nella prima ora di dati (60 min) sono stati analizzati utilizzando un ANOVA mescolato con un betweit variabili oggetto di trattamento (DBS vs Sham) e una misura ripetuta di sessione giornaliera. Tutte le analisi che erano p <0,05 sono stati considerati significativi. I dati sono media ± errore standard. La stimolazione cerebrale profonda pre-operante Bilaterale ha ridotto significativamente il numero di infusioni metanfetamina sopra i primi 60 min di rispondere operante nei giorni di trattamento 3, 4, e 7 + P <0.05 rispetto al gruppo sham e basale rispondere. Rispondendo tornati ai livelli basali dopo il trattamento quotidiano è conclusa. Cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.

Discussion

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Sebbene l'esatto meccanismo di stimolazione cerebrale profonda non sono completamente caratterizzati, efficacia DBS sia per motori e disturbi psichiatrici può derivare da una interazione dinamica tra la terapia elettrica e il funzionamento di diverse regioni del cervello subcorticale e corticale nel tempo 6,22-26. Mentre i metodi non contingenti di consegna metanfetamine a roditori sono ben descritti, 27,28, questi metodi sono più appropriati per le indagini discrete di farmacocinetica farmaco e gli effetti neurochimici 27-29. Operante droga IV autosomministrazione, incorporando un elemento di motivazione per droga, è ideale per lo studio di come le terapie elettrici come DBS interagiscono con comportamenti patologici nel tempo. Le procedure che descriviamo esaminano gli effetti di DBS in un unico ambiente su consumo di metanfetamine contingente in un ambiente diverso.

Ci sono tre passi chiave nella nostra IV metanfetamine self-administparadigma razione: 1) Induzione di acquisizione rapida ed escalation di assunzione di droga durante le sessioni di accesso lunghe, 2) Mantenimento di un stabile, alto tasso di assunzione di droga durante le sessioni di accesso breve successive e 3) Sviluppo di un modello di caricamento frontale del doping. Questo paradigma può essere realizzato in un 2 a 3 settimane tempi con 10 - 12 ratti per esperimento, che è sia conveniente e ideale per testare gli effetti della DBS dato la vita potenzialmente limitato di tappi di testa nei roditori con psicostimolanti. Questa procedura, come altri paradigmi che incorporano un periodo di lunga accesso 19,30,31 simula ragionevolmente alcuni aspetti dei disturbi da uso di sostanze; lo dimostra sia l'escalation di utilizzo e forte motivazione per ottenere droga con sessione anticipata "droga-carico", che sono aspetti importanti della dipendenza dell'uomo contro l'uso ricreativo 19,30. Roditori che hanno l'esposizione a lungo per l'accesso IV metanfetamine dimostrare anche deficit cognitivi 32, Risposte diverse al trattamento farmacologico 33, 34 e farmacocinetica neurochimici cambiamenti 35 che sono più simili agli esseri umani che soffrono di disturbo uso di metanfetamine cronico di roditori con solo l'esposizione accesso breve.

Allo stesso modo ci sono tre punti chiave della nostra procedura di stimolazione cerebrale profonda: 1) assuefazione all'ambiente DBS, tra cui il collegamento cavezza testa, per una o due sessioni "finta", 2) Tutti i giorni, la consegna intermittente di stimolazione attiva utilizzando un sistema commerciale, e 3) disconnessione DBS e successivo trasporto all'impostazione droga. Questo paradigma è stato progettato per imitare il processo di terapie non invasive come TMS piuttosto che quella del tradizionale continuo DBS. Completamente impiantati, sistemi programmabili DBS come quelli utilizzati per disturbi del movimento comune 3 saranno marginalmente fattibile in pazienti affetti da dipendenza psico-stimolante per diverse ragioni summenzionate. Intermittent strategie di trattamento elettrici che non implicano un intervento chirurgico ad alto rischio e post-terapia, come TMS, possono essere meglio adattati a questa popolazione di pazienti. I metodi che abbiamo descritto consentiranno agli investigatori di sviluppare e affinare le strategie di trattamento in grado di modificare il comportamento legati alla droga al momento della consegna al di fuori dell'ambiente di droga in un lasso di tempo ristretto. Ci sono prove che l'accumulo transitorio stimolazione elettrica intracranica che viene modellato dopo specifici deficit neurofisiologici 23 o in combinazione con la terapia farmacologica sistemica 36 esercitano duraturi effetti positivi sui comportamenti psichiatrici e legati alla droga per diverse settimane dopo il trattamento è cessato.

Il fabbisogno di eccellente tecnica chirurgica iniziale e per la cura continua di più siti chirurgici durante intenso consumo di stupefacenti sono i principali limiti di questa metodologia. Se uno dei due il catetere IV o gli elettrodi DBS diventano non-operativa e / o infetti, il ratto devechiudere lo studio. Catetere giugulare e elettrodi intracranica posizionamenti sotto stretto tecnica sterile sono meglio apprese da investigatori esperti prima di iniziare queste procedure in modo indipendente.

Questa procedura è suscettibile di numerose modifiche e indagini future, tra cui l'esame di:. 1) Parametri alternativi di stimolazione (ad esempio, - stimolazione della forma d'onda, larghezza di impulso, frequenza, ampiezza), 2) altri potenziali bersagli cerebrali terapeutici (ad esempio, - il nucleo accumbens. nucleo, corteccia prefrontale mediale, mesencefalo, habenula), 3) diversi modelli di consegna DBS (ad esempio, -. consegna DBS quotidiano, consegna settimanale DBS, DBS a vari intervalli precedenti sessioni operante, DBS prima acquisizione), e, forse più interessanti, 4) le combinazioni di breve durata DBS e agenti farmaceutici che imitano la stimolazione optogenetic di percorsi selettivi ed esercitano duratura modifiche comportamentali 36.

Disclosures

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Gli autori non hanno interessi finanziari concorrenti per quanto riguarda questa metodologia.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Supportato dal premio 2014-2015 della Neurosurgery Research and Education Foundation (NREF) e da un premio Grant-In-Aid 2014 della Louisiana State University Shreveport School of Medicine (J.A.W.). Ringraziamo S. Harold e C.M. Keller per la loro preziosa assistenza tecnica e didattica.

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
Camere operanti per roditoriMed Associates, IncENV-008CTMed Associates Inc. PO Box 319 St. Albans, Vermont 05478 USA Telefono: (802) 527-2343
Strumento stereotassico per piccoli animali Kopf con console di visualizzazione digitaleKopf InstrumentsModello 940Kopf Telefono: 1-877-352-3275 Fax: 1-818-352-3275 E-mail: sales@kopfinstruments.net
Processore Bioamp 3-DSP serie ZTucker Davis TechnologiesRZ5DTucker-Davis Technologies  11930 Circolo di ricerca Alachua, FL 32615  Tel USA: 386-462-9622  www.tdt.com
Stimolatore a 32 canali serie Z TuckerDavis TechnologiesIl software IZ2-32è accompagnato da un manuale che illustra come programmare gli esperimenti utilizzando la piattaforma OpenEx, a cui è possibile accedere qui: http://www.tdt.com/files/manuals/OpenEx_User_Guide.pdf
pacco batteria agli ioni di litio da 48 Volt per stimolatore IZ2Tucker Davis TechnologiesLZ48-200
Splitter Box a 32 canali per PZ5Tucker Davis TechnologiesPacchetto software S-BOX_PZ5
OpenEx Ext per la registrazione neurale multicanaleTucker Davis TechnologiesOpenEx
Elettrodi stimolanti platino-iridioPlastics One IncMS303/8-B/SPC ELECT PT 2C TW .005"Plastics One Inc P.O.Box 21465, S.W. Roanoke, VA 24018, PH 540-772-7950
Cavi a 2 canali tra stimolatore e commutatorePlastica One Inc305-441/2 con molla
Cavi a 2 canali tra commutatore e piedistallo dell'elettrodoPlastics One Inc305-305 W/ Commutatori
a molla a 4 canaliPlastics One IncSL2+2C e SL2+SC/SB

References

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