Articolo metodologico

Forno a microonde-driven sintesi di ossido di ferro Nanoparticelle per il rilevamento rapido di aterosclerosi

DOI:

10.3791/53472

⸱

22 marzo 2016

 ,  , 
1Advanced Imaging Unit, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III and CIBER de Enfermedades Respiratorias, 2Universidad Complutense de Madrid

In questo articolo

Sommario

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La tecnologia a microonde permette di sintesi estremamente veloce di nanoparticelle di ossido di ferro per la caratterizzazione di placca di aterosclerosi. L'uso di un aminobifosfonato nel lato esterno della nanoparticella fornisce una rapida accumulazione nell'area aterosclerotica.

Abstract

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Un protocollo veloce e riproducibile microonde-driven è stato sviluppato per la sintesi di nanoparticelle neridronato-funzionalizzato. Partendo dalla sintesi di nanoparticelle idrofobiche, il nostro metodo si basa su un adattamento dal metodo di decomposizione termica a microonde guidato sintesi. La nuova metodologia produce una diminuzione dei tempi di reazione in confronto con i procedimenti tradizionali. Inoltre, l'utilizzo della tecnologia a microonde aumenta la riproducibilità delle reazioni, cosa importante dal punto di vista delle applicazioni cliniche. La novità di questo nanoparticelle di ossido di ferro è l'attaccamento di neridronato. L'uso di questa molecola conduce una porzione bisfosfonato verso l'esterno della nanoparticella che fornisce Ca 2+ immobili in vitro e l'accumulo selettiva vincolante in vivo nella placca ateroma. Il protocollo consente la sintesi e la rilevazione della placca in circa 3 ore da quando la sintesi iniziale da organic precursori. Il loro accumulo nella zona aterosclerotica in meno di 1 ora fornisce un mezzo di contrasto particolarmente adatto per applicazioni cliniche.

Introduzione

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L'aterosclerosi è una malattia infiammatoria cronica multifattoriale della parete arteriosa risultante da un metabolismo lipidico deregolamentato e una risposta infiammatoria difettoso. A causa della prevalenza e dei costi economici e sociali di questa e delle relative malattie cardiovascolari vi è un crescente interesse per affrontare la patologia con nuovi strumenti, di cui la nanotecnologia è uno dei più promettenti. 1-3 Tuttavia ci sono pochissimi esempi di veloce produzione e caratterizzazione di sonde che è essenziale per la traduzione alla clinica 4 in questo protocollo usiamo una sintesi a microonde di nanoparticelle di ossido di ferro per ulteriore funzionalizzazione con un bifosfonato e nel rilevamento vivo dell'aterosclerosi in ApoE -. / -. topi in 1 ora 5 ferro nanoparticelle di ossido (IONP) sono un nanomateriale noto e il suo utilizzo come agente di contrasto per risonanza magnetica (MRI) è stato stabilito per il rilevamento di malattie differentis negli ultimi anni. 6-8

Forno a microonde di sintesi (MWS), permette di sintetizzare le nanoparticelle in tempi estremamente brevi, con alta riproducibilità e rese migliorate. 9,10 nel nostro protocollo otteniamo IONP con targa capacità di targeting in tre fasi. Quella finale è l'attaccamento di un aminobifosfonato, neridronato, che è la chiave nella nostra strategia per le sue proprietà leganti il ​​calcio. Grazie alla loro pirofosfato analogo naturale (ppi), neridronato è stato utilizzato nel trattamento di osteogenesi imperfetta (OI) e malattia di Paget ossea (PPB) per la loro elevata affinità verso minerale ossea. 11-13

Le tre fasi del protocollo sono riassunti nello schema 1. passaggi uno e due vengono effettuate con tecnologia a microonde. Il primo passo prevede oleico nanoparticelle di ossido di ferro acido rivestite (OA-IONP) da una modifica di metodi pubblicati. 14 Il protocollo è un adattamento alla sintesi a microonde della traditional sintesi termica decomposizione. 15,16 Una miscela contenente Fe (acac) 3, acido oleico, oleilammina e 1,2-dodecandiolo viene sciolto in alcool benzilico e sottoposti a due processi di riscaldamento. La purificazione è effettuata lavando con EtOH e raccogliendo le particelle con un magnete Nd-Fe-B per eliminare l'eccesso di tensioattivi nel surnatante. Poi, OA-IONP siano stabilizzati in CHCl 3. Come previsto, a causa del riscaldamento molto veloce, i risultati attesi hanno mostrato che le nanoparticelle sintetizzate da microonde sono inferiori in termini di nucleo (3,7 ± 0,8 nm) e la dimensione idrodinamica (7,5 nm) rispetto decomposizione termica tradizionale; tuttavia, le nanoparticelle presentano ancora un ottimo cristallinità.

La seconda fase consiste in una modificazione chimica diretta del doppio legame, presente nel acido oleico, usando un forte ossidante come KMnO 4, la metodologia originale sviluppato nel nostro gruppo è stato modificato per condizioni MW.17 Una prima fase forma complessi tra MnO 4 - e il doppio legame. Poi, una seconda fase in condizioni acide, produce la scissione della molecola di acido oleico dando azelaico acido IONP. Dopo queste due fasi di 9 min ciascuno, il campione viene purificata, primo lavaggio con NaHSO 3 1% per ridurre l'eccesso di MnO 4 - di MnO 2 e poi con NaOH 1% per neutralizzare l'acido.

Dopo la fase di purificazione, azelaico-IONP siano stabilizzati in 10 mM tampone fosfato pH = 7.2. Questo buffer è l'ambiente migliore per la stabilità colloidale di particelle analogamente a quanto avvenuto nella reazione originale, termica. 18 L'uso della microonda per l'ossidazione diretta del doppio legame contenuta in OA-IONP è un buon esempio dei vantaggi di utilizzare questa tecnologia nella sintesi di nanoparticelle. Con il metodo classico della reazione avviene 24 ore, l'utilizzazione di microonde diminuire il riattiin tempo per 18 min. Inoltre, il protocollo microonde-driven mostra un'ottima riproducibilità dando nanoparticelle con 30 ± 5 nm di dimensione idrodinamica dopo 4 ripetizioni. A parte della variazione della dimensione idrodinamica, il potenziale zeta è un buon parametro per verificare velocemente il successo della reazione. A causa della presenza dei nuovi gruppi carbossilici in azelaico-IONP, il valore del potenziale zeta è di circa -44 mV, molto simile al valore ottenuto con il metodo termico.

Per il fissaggio di neridronato per azelaico-IONP, tradizionale coniugazione EDC / sulfo-NHS viene utilizzato. 19 Questo approccio sintetico è ben stabilito dal impiegando un carbossilato attivabile con il sulfo-NHS assicura stabilità colloidale durante la reazione. Dopo l'eliminazione del tampone fosfato reazione con neridronato viene condotta in 1 tampone mM HEPES (pH ~ 7). La reazione rende neridronato-IONP con una dimensione idrodinamica di 40 ± 4 nm in una dimensione ristretta distribution e -24,1 mV di zeta-potenziale.

La procedura è descritta per una rapida sintesi di IONP per la visualizzazione in vivo della placca aterosclerotica, sebbene la fattibilità del metodo consente il fissaggio di qualsiasi peptide / anticorpo con ammine libere, utilizzando le stesse condizioni, per scopi diversi all'interno T 2 pesate agente di contrasto MRI campo.

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Protocollo

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1. Preparazione dei reagenti

  1. Preparare 1 mM HEPES Buffer sciogliendo 23,8 mg di HEPES in 100 ml di acqua distillata. Regolare il pH a 7.
  2. Preparare 10% NaHSO 3 sciogliendo 10 g di NaHSO 3 in 100 ml di acqua distillata. Mescolare la miscela per 15 min.
  3. Preparare la soluzione NaOH sciogliendo 1 g di NaOH in 100 ml di acqua. Agitare per 10 min.
  4. Preparare 10 mM tampone fosfato sciogliendo 600 mg di NaH 2 PO 4 in 1 L di acqua. Aggiungere attentamente 0,34 ml di acido fosforico e mescolare per 30 min. Regolare il pH a 2,9 (intervallo di accettabilità 2,7-3,0).
  5. Preparare 10 mM tampone fosfato sciogliendo 269 mg di NaH 2 PO 4 e 1,09 g di Na 2 HPO 4 all'acqua distillata per ottenere un volume di 1 L. Regolare il pH a 7,2.

2. Sintesi di acido oleico rivestiti nanoparticelle (OA-IONP)

  1. In un pallone adattato microonde aggiungere 0,5 g di Fe (acac) 3, 1.4 ml di oleiacido c, 0,6 ml di oleilammina e 1,19 g di 1,2-hexadodecanediol. Aggiungere 10 ml di fenil etere con attenzione attraverso la parete pallone con una pipetta graduata.
  2. Introdurre la muffola nel reattore a microonde e avviare il protocollo forno a microonde.
    NOTA: software Microwave consente di scegliere l'entità di diversi parametri come temperatura, pressione, velocità di agitazione, potenza e tempo di reazione. Inoltre, ha la possibilità di caricare tre diverse fasi nella stessa protocollo che permette la sintesi sintonizzabile. Una volta che il protocollo sintetica caricata inizia, microonde riscalda il campione più velocemente possibile (processo rampa) e mantiene durante il tempo di reazione prescelta (processo in esecuzione). Elezione del potere determina il tempo di rampa.
  3. Caricare un studio dinamico nel forno a microonde. Il protocollo contiene tre fasi:
    1. Fase 1: impostare la temperatura a 60 ° C, 2 min, pressione 250 psi e 150 W di potenza. Mescolare la velocità deve essere in posizione alta e massima potenza in su.
    2. Cervoe 2: impostare la temperatura a 200 ° C, tempo di 20 min, pressione 250 psi e 300 W di potenza. Mescolare la velocità deve essere in posizione alta e massima potenza in su.
    3. Fase 3: impostare la temperatura a 250 ° C, tempo di 10 min, pressione 250 psi e 300 W di potenza. Mescolare la velocità deve essere in posizione alta e massima potenza in su.
  4. Dopo aver terminato il protocollo, permettono raffreddare il pallone a temperatura ambiente.
    NOTA: Raffreddamento processo può essere fatto con o senza flusso di gas. Entrambi i casi forniscono stessi risultati. Aggregati appaiono nella ancoretta e nella parete del pallone, lavare con EtOH e metterlo sul Erlenmeyer.
  5. Trasferire la miscela di reazione a una beuta con una pipetta di vetro e aggiungere 10 ml di EtOH 98%. Mettere un magnete Nd-Nb-B sotto la beuta, attendere 5 minuti e rimuovere il surnatante con una pipetta di vetro.
  6. Aggiungere 10 ml di EtOH, sonicare il campione a temperatura ambiente per 2 min e 40 kHz, mettere il campione sul magnete ed eliminare il surnatante. Ripetere questo passo alla LEAt tre volte.
  7. Disperse nanoparticelle oleico in 30 ml di CHCl 3 e ultrasuoni a 40 kHz per 5 minuti a temperatura ambiente. Verificare la dimensione idrodinamica nel Zetasizer secondo le istruzioni del produttore. Mettere 0,5 ml di OA-IONP nella cuvetta di vetro e aggiungere 0,5 ml di CHCl 3. intervallo di accettabilità 7-10 nm espressa come dimensione Z-media intensità.
    NOTA: OA-IONP può essere ben disperso in esano.

3. Sintesi di azelaico Acido nanoparticelle (Azelaic Acid-IONP)

  1. Disciogliere 44,3 mg di KMnO 4 e 150,4 mg di BTACl in una miscela di H 2 O: CHCl 3 (3: 2 ml). Aggiungere la soluzione risultante ad un'aliquota di 5 ml di OA-IONP nel microonde adattato matraccio.
  2. Avviare il protocollo microonde per azelaico acidi IONP. Impostare temperatura a 105 ° C, tempo di 9 min, pressione 250 psi e potenza a 300 W. Mettere 10 ml di tampone fosfato pH = 2.9 nel pallone e ripetere il protocollo microonde. Dopo fase di raffreddamento, recuperare le nanoparticelleutilizzando un magnete ed eliminare il surnatante.
  3. Aggiungere 5 ml di 10% NaHSO 3 a una beuta, ultrasuoni a 40 kHz per 2 minuti a 25 ° C, raccogliere le particelle utilizzando un magnete ed eliminare il surnatante. (Il passo viene ripetuto 2 volte). Lavare le nanoparticelle altre tre volte con 1% NaOH ed infine nuovamente disperdere in 5 ml di tampone fosfato pH = 7.2.
  4. Verificare la dimensione idrodinamica e potenziale zeta. Mettere 0,7 ml di azelaico-IONP nella cella capillare piegato usa e getta e inserirla sul Zetasizer.
    NOTA: intervallo di accettabilità per dimensioni 25-35 nm espressa come dimensione Z-media intensità. intervallo di accettabilità per Z-Potenziale -45 ± 5 mV. nanoparticelle maggiore (~ 70 nm) possono essere ottenuti con tampone fosfato pH> 7 invece pH = 2,9 (ref Chem Eur J 2008).

4. Sintesi di neridronato nanoparticelle (neridronato-IONP)

  1. Aggiungere 12 mg di EDC e 15 mg di solfo-NHS in una centrifuga con 2 ml aliquota di azelaico-IONP. Metterela miscela in un vortice a temperatura ambiente per 35 min.
  2. Mettere un magnete sotto la centrifuga di destabilizzare le nanoparticelle, aspirare il surnatante e lavare le particelle con 1,5 ml di HEPES 1 mM pH = 7 buffer. (Ripetere questo passaggio due volte.) In seguito, aggiungere 5 mg di neridronato e agitare il composto in un vortice per 2 ore.
  3. nanoparticelle separate con un magnete e di lavaggio (3 x 2 ml) con 1 mM HEPES pH = 7 tampone. Infine, disperdere neridronato-IONP in 2 ml di 1 mM HEPES pH = 7 buffer.
  4. Verificare la dimensione idrodinamica e potenziale zeta. Mettere 0,7 ml di neridronato-IONP nella cella capillare piegato usa e getta e inserirla sul Zetasizer (vedi l'installazione attrezzature).
    NOTA: intervallo di accettabilità per dimensioni 40-45 nm espressa come dimensione Z-media intensità. intervallo di accettabilità per Z-Potenziale -20 ± 5 mV.

5. In Vivo Rilevazione di Ateroma placca in ApoE - / - mice by MRI

  1. La preparazione per la risonanza magnetica Acquisition
    NOTA: Diversi exSono necessari sistemi di TRA per la sperimentazione animale. Quindi, sarà necessario:
    1. Utilizzare attrezzature adeguate per anestetizzare gli animali.
    2. Ottenere una stretta Impianto acqua calda del circuito a circolazione con aria calda esterna per mantenere la temperatura della stalla animali.
      NOTA: In questo caso il sistema di monitoraggio e gating compatibili MRI registra la temperatura dell'animale all'interno del magnete MRI.
    3. Monitorare la temperatura esterna in prossimità dell'animale, il corpo (termometro rettale) Temperatura dell'animale, il sensore di respirazione trova sotto il corpo dell'animale vicino al torace utilizzando un'interfaccia integrata nella console MRI.
  2. Esperimento MRI
    1. Anestetizzare gli animali con isoflurano vaporizzata (2% per l'induzione per due o tre minuti e 1-1,5% per manutenzione durante l'esperimento MRI) con una linea di ossigeno al 100%.
    2. Posto l'animale nel centro del magnete con l'aiuto di una acquisizione profilo.
    3. Dopo il punto 5.2.2, sintonizzare la bobina RF a 300 MHz (7 T) frequenza di risonanza e abbinare l'impedenza caratteristica della bobina a 50 Ohm per una ricezione ottimale del segnale.
      NOTA: Prestare attenzione al cablaggio esterno e le connessioni che vanno al sistema di misura tramite l'adattatore / splitter per ogni parte della batteria del trasmettitore singolarmente (nel nostro caso si trattava di una bobina in quadratura).
    4. Dopo aver sintonizzato e la congruenza delle bobine, collegare le bobine nello scanner.
    5. Per la calibrazione RF impulso (di forma e lunghezza) e la regolazione frequenza centrale eseguire la calibrazione sia di impulso e il centro della frequenza manualmente. Eseguire le regolazioni della taratura impulso a 90 °, spessora grossolana (vedi sotto), la frequenza centrale e guadagno del ricevitore manualmente.
    6. Eseguire la posizione esatta con un eco di gradiente (flash o GRE) scansione localizzatore (3 piano di acquisizione scout: assiale, coronale e sagittale, chiamato anche tripilot.
    7. Eseguire il shimming magnete per ottimizzare il campo magnetico nella omogeneità center del magnete. Eseguire questa operazione manualmente (vedi 5.2.3) utilizzando una sequenza FID uno o singolo impulso e regolare detti primo e secondo ordini spessori o qualsiasi sequenza shimming automatico incluso nel sistema
      NOTA: Un campo magnetico ben spessorato è facilmente riconoscibile e misurata con il T2 * (come grande è meglio) o stretto FWHM degli spettri.
  3. MRI acquisizione dati della targa 5
    1. Iniettare 100 ml (1 mg [Fe] ml -1) di nanoparticelle neridronato per via endovenosa in coda vena e acquisire le immagini dopo l'iniezione 1 ora. Caricare i parametri per l'acquisizione MRI di placca aterosclerotica guardando l'aorta addominale (biforcazione renale).
    2. Mettere multistrato, da 10 a 20 fette in modalità interleave per ridurre al minimo gli artefatti.
    3. Acquisire ad alta risoluzione rotazione veloce echo T1 pesate risonanza magnetica in vista coronale o assiale con i seguenti parametri: FOV 60 x 30 mm (coronale), 30 x 30 mm (assiale), affettare spessore 0,8 mm (con la piccola pendenza serpentina configuration questo può essere ridotto a 0,6 mm), 400 msec TR, 8 msec TE, 256 x 256 di acquisizione e di matrice ricostruzione dei dati, 6 (grande gradiente) a medie (segnale 8 piccolo gradiente) per tempi di acquisizione medi 5-8 min.
      NOTA: TE è particolarmente critica e la presenza del segnale di sangue e di flusso e manufatti chemical shift che può limitare le applicazioni. In questi casi il flusso insensibile fast spin echo T2-IR può contribuire a ridurre gli artefatti e l'acquisizione di dati complementari nella stessa esatta posizione può aiutare a caratterizzare la placca. Inoltre, un impulso presaturazione può essere utilizzato per ridurre il tessuto grasso che circonda la parete arteriosa per una migliore delineazione del confine esterno della riduzione degli artefatti muro e chemical shift.
    4. Trasferire le immagini utilizzando un formato standard, quali DICOM e vista software appropriato (per esempio OsiriX software di imaging o AMIDE: Medical Imaging Data Examiner) 5. Quantificare l'effetto di contrasto che delimita manualmente i veszona sel, lo spessore della parete, zona del lume e la placca onere 5.

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Risultati

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In questo protocollo, la sintesi di tre diversi IONP è descritto. Partendo da idrofobica OA-IONP, nanoparticelle stabili acquose sono ottenuti con l'aiuto di sintesi a microonde-driven. Tutte le nanoparticelle presentato ultra-piccola dimensione idrodinamica (Dh <50 nm) in una distribuzione di dimensione molto stretta (Figura 1c). L'utilizzo della tecnologia a microonde rende ultra-piccole nanoparticelle in termini di dimensioni di base. Poiché microonde produrre un r...

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Discussione

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Ferro nanoparticelle di ossido (IONP) sono uno dei nanomateriali più importanti ed è stato utilizzato per applicazioni diverse da molto tempo fa. L'uso di questi materiali come agente di contrasto per risonanza magnetica (MRI) è un campo ben consolidata. Tuttavia, le vie di sintesi spesso prendono più volte e l'ambiente è complicato. A causa di ridurre drasticamente i tempi di reazione e migliora la riproducibilità l'uso di sintesi a microonde-driven sembra essere una valida alternativa per la produzione di ...

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Dichiarazioni

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Nessuna divulgazione

Ringraziamenti

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Questo studio è supportato da una sovvenzione della Comunidad de Madrid (S2010/BMD-2326, Inmunothercan-CM), dalla Fundacio La Marato de TV3 (70/C/2012) e da e dal Ministero dell'Economia spagnolo (MAT2013-47303 P).

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Microwave Explorer/Discover Hybrid-12CEM Corporation, USAÈ possibile utilizzare qualsiasi forno a microonde per la sintesi chimica
Colonne di desalinizzazione PD-10 monouso GE Healthcare scienze della vita17-0851-01Qualsiasi colonna di esclusione di dimensioni funzionerà
Amicon® Ultra-0,5 ml Merck Millipore Ltd
Misuratore di pH calibrato Analisi SI285105127
Magnete al neodimio Aiman GzND010B
Vortex Genius 3 IKA3340000
ZetaSizer Nano ZS Malvern Instruments
Vetro ottico a celle standard (macro)Labbox11718
Zetasizer nanoseries disponsable folded capillary cells DTS1070Malvern
Bruker Minispec mq60Bruker

Riferimenti

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