Qui, presentiamo un protocollo per la guanidinilazione diretta in fase iniziale che consente una rapida sintesi totale di piccole molecole organiche contenenti aminoguanidina. Utilizzando questo protocollo è stato preparato un intermedio sintetico avanzato utilizzato nella sintesi di un inibitore del fattore XIa della coagulazione del sangue.
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Articolo metodologico
Un diretto, Early Stage Guanidinylation protocollo per la sintesi di complessi Aminoguanidine contenenti prodotti naturali
In questo articolo
Sommario
Abstract
Il gruppo funzionale di guanidina, mostrata più prominente nella aminoacido arginina, uno dei mattoni fondamentali della vita, è un elemento strutturale che può essere trovato in molti prodotti naturali complessi e prodotti farmaceutici. A causa della continua scoperta di nuovi prodotti naturali guanidina contenenti e piccole molecole progettate, metodi guanidinylation rapidi ed efficaci sono di grande interesse per i chimici organici sintetici e medicinali. Perché il nucleofilia e basicità di guanidine possono influenzare le successive trasformazioni chimiche, tradizionale, guanidinylation indiretta è tipicamente perseguita. I metodi indiretti comunemente utilizzate varie fasi di protezione comportanti un precursore ammina latente, ad esempio un azide, ftalimmide o carbammato. Per aggirare questi metodi tortuosi e impiegando una reazione diretta guanidinylation presto nella sequenza sintetica, è stato possibile stringere la guanidina terminale lineare contenente spina dorsale clavatadine A realizzareuna breve e semplificata sintesi di questo potente fattore XIa inibitore. In pratica, guanidina cloridrato viene elaborato con una matrice di proteggere attentamente costruito che è ottimizzato per sopravvivere i passaggi sintetici a venire. Nella preparazione di clavatadine A, guanidinylation diretta di una diammina commercialmente disponibile eliminato due passi necessari dalla sua sintesi. Accoppiato con la grande varietà di gruppi protettori noto guanidina, guanidinylation diretta manifesta una praticità succinta ed efficiente inerenti ai metodi che trovano una casa in cassetta degli attrezzi di un chimico di sintesi.
Introduzione
L'obiettivo di questo video è quello di mostrare come l'uso di un metodo guanidinylation diretta e presto per fare una struttura guanidina terminale è più pratico, rapido ed efficiente rispetto ai metodi tradizionali guanidinylation in sintesi organica. Il gruppo funzionale di guanidina, indicato sul arginina, è un elemento strutturale chiave in molti prodotti naturali complessi e farmaceutici. La scoperta e la progettazione di nuovi guanidina contenenti prodotti naturali e piccole molecole stabiliscono la necessità di un metodo guanidinylation più efficiente. L'approccio tortuoso comunemente utilizzato presenta l'introduzione di un precursore guanidi....
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Protocollo
Attenzione: Si prega di consultare e ascoltare Schede di Sicurezza (SDS) per ogni sostanza chimica prima dell'uso. Alcuni dei prodotti chimici utilizzati in questa sintesi sono corrosivi, tossici, cancerogeni, o comunque dannosi. Di conseguenza, prendere tutte le precauzioni per evitare l'inalazione, l'ingestione o contatto della pelle con queste sostanze chimiche. Si prega di indossare adeguati dispositivi di protezione individuale (DPI) in modo corretto. La corretta DPI comprende occhiali avvolgenti di sicurezza, guanti di nitrile o più chimicamente guanti resistenti, un camice da laboratorio, pantaloni lunghi che coprono le cime delle scarpe, scarpe ch....
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Risultati
Guanidinylation diretta di un α disponibile in commercio, ω-diammina, seguita da reazione con trifosgene, offerto l'isocianato reattivo 8 come parte lineare clavatadine A (Figura 1b). I rendimenti di questa sequenza di reazione in due fasi sono invariabilmente alta, 95% o superiore. Guanidinylation reagente 6 è stato preparato esattamente come descritto da Goodman. 11,24
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Discussione
Gli sforzi iniziali per preparare clavatadine A arruolato un approccio tradizionale, indiretto guanidinylation da un opportuno precursore ammina, che in questo caso era una azide terminale. Al centro di questo sforzo è stato l'unione delle due metà della molecola per costruire la porzione carbammato. Purtroppo, tutti i tentativi di realizzare una riduzione azide in previsione di un guanidinylation ritardo-fase pianificata non hanno avuto successo. 25,26 Questi contrattempi hanno ispirato la ricerca del co.......
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Dichiarazioni
Gli autori non hanno nulla da dichiarare.
Ringraziamenti
Ringraziamo il Dr. John Greaves e la Sig.ra Soroosh Sorooshian, Dipartimento di Chimica, Università della California, Irvine Mass Spectrometry Facility, per le analisi spettrometriche di massa. Ringraziamo anche il signor Jacob Buchanan per le utili discussioni, così come la signorina Stephanie J. Conn, la signora Shannon M. Huffman (Vreeland) e la signorina Alexandra N. Wexler per il lavoro iniziale su questo progetto. Un finanziamento parziale è stato fornito dalla Central Washington University (CWU) School of Graduate Studies (CEM), dal CWU Seed Grant Program e dal CWU Faculty Research Program.
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Materiali
| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| Cloroformio-d | Sigma-Aldrich | 612200-100G | 99,8% D, 0,05% v/v tetrametilsilano; Attenzione: tossico |
| Dimetilsolfossido-d6 | 185965-50G | 99,9% D, 1% v/v tetrametilsilano | |
| sodio tiosolfato pentaidrato | Sigma-Aldrich | S8503-2,5KG | |
| solfato di sodio, anidro | Sigma-Aldrich | 238597-2,5KG | |
| gel di silice | Fisher Scientific | S825-25 | Merck, grado 60, 230-400 mesh |
| sabbia marina lavata | Sigma-Aldrich | 274739-5KG | |
| esano | Sigma-Aldrich | 178918-20L | Attenzione: |
| acetato di etile | Sigma-Aldrich | 319902-4L | |
| cloruro di metilene | Sigma-Aldrich | D65100-4L | |
| cloruro di sodio | Sigma-Aldrich | S9888-10KG | |
| bicarbonato | di sodioAcido acetico Sigma-Aldrich | S6014-2.5KG | |
| Sigma-Aldrich | 695092-2.5L | ||
| acido cloridrico | Sigma-Aldrich | 258248-2.5L | Attenzione: bromo corrosivo |
| Sigma-Aldrich | 470864-50G | >99,99% base di metalli in tracce; Attenzione: Corrosivo, provoca gravi ustioni acido | |
| bromidrico | Sigma-Aldrich | 244260-500ML | 48% acquoso; Attenzione: Acido corrosivo |
| 2,5-dimetossifenilacetico | ChemImpex | 26909 | |
| cloroformio | Sigma-Aldrich | 132950-4L | Attenzione: |
| tetraidrofurano | Sigma-Aldrich | 360589-4x4L | Attenzione: altamente infiammabile |
| N,N-diisopropiletilamina | Sigma-Aldrich | D125806-500ML | Attenzione: corrosivo |
| trietilammina | Sigma-Aldrich | T0886-1L | Attenzione: Corrosivo |
| 3 setacci molecolari Angstrom | Sigma-Aldrich | 208574-1KG | |
| idruro di calcio | Sigma-Aldrich | 213268-100G | Attenzione: Corrosivo, reagisce violentemente con acqua |
| molibdato di ammonio | Sigma-Aldrich | 431346-50G | |
| acido fosfomolibdico | Sigma-Aldrich | 221856-100G | |
| solfato di cerio(IV) | Sigma-Aldrich | 359009-25G | |
| 1-butanolo | Sigma-Aldrich | 537993-1L | |
| 1,4-butanddiammina | Sigma-Aldrich | D13208-100G | Attenzione: Corrosivo / caldo in bagno di acqua calda per sciogliere prima dell'uso |
| trifosgene | VWR | 200015-064 | Attenzione: |
| metanolo | altamente tossicoSigma-Aldrich | 646377-4X4L | |
| acetato di sodio | Sigma-Aldrich | 241245-100G | |
| Dimetilsolfossido-d6 | Sigma-Aldrich | 570672-50G | Anidro, 99,9% |
| D idrossido di sodio | Sigma-Aldrich | 221465-500G | Attenzione: guanidina cloridrato corrosiva |
| Sigma-Aldrich | G4505-25G | Attenzione: Tossico, corrosivo | |
| di-terz-butil dicarbonato | VWR | 200002-018% | Attenzione: tossico / può riscaldarsi in bagno di acqua calda per sciogliersi prima dell'uso |
| trifluorometanosolfonica | Fisher Scientific | 50-206-771 | 98%, anidro; Attenzione: tossico, corrosivo, estremamente sensibile all'umidità |
Riferimenti
- Adabala, P. J. P., Legresley, E. B., Bance, N., Niikura, M., Pinto, B. M. Exploitation of the Catalytic Site and 150 Cavity for Design of Influenza A Neuraminidase Inhibitors. J. Org. Chem. 78 (21), 10867-10877 (2013).
- Trost, B. M., Kaneko, T., Andersen, N. G., Tappertzhofen, C., Fahr, B.
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Ristampe e permessi
