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Articolo metodologico

Un multimodale Imaging- e stimolazione a base di metodo di valutazione relativi alla connettività del cervello eccitabilità pazienti con epilessia

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DOI:

10.3791/53727

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13 novembre 2016

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1Department of Neurology, Harvard Medical School, 2Department of Neurology, Beth Israel Deaconess Medical Center, 3Berenson-Allen Center for Noninvasive Brain Stimulation, Beth Israel Deaconess Medical Center, 4Department of Brain and Cognitive Sciences, Massachusetts Institute of Technology, 5Department of Neurology, Massachusetts General Hospital

In questo articolo

Sommario

La risonanza magnetica di connettività funzionale in stato di riposo ha identificato anomalie in pazienti con un'ampia gamma di disturbi neuropsichiatrici, inclusa l'epilessia dovuta a malformazioni dello sviluppo corticale. La stimolazione magnetica transcranica in combinazione con l'EEG può dimostrare che i pazienti con epilessia hanno ipereccitabilità corticale nelle regioni con connettività anormale.

Abstract

La risonanza magnetica per la connettività funzionale allo stato di riposo (rs-fcMRI) è una tecnica che identifica la connettività tra diverse regioni del cervello in base alle correlazioni nel tempo nel segnale dipendente dal livello di ossigenazione del sangue. La rs-fcMRI è stata ampiamente applicata per identificare anomalie nella connettività cerebrale in diverse malattie neurologiche e psichiatriche. Tuttavia, la relazione tra le anomalie della connettività rs-fcMRI, l'elettrofisiologia cerebrale e lo stato della malattia è sconosciuta, in parte perché il significato causale delle alterazioni della connettività funzionale nella fisiopatologia della malattia non è stato stabilito. La stimolazione magnetica transcranica (TMS) è una tecnica che utilizza l'induzione elettromagnetica per produrre in modo non invasivo cambiamenti focali nell'attività corticale. Se combinata con l'elettroencefalografia (EEG), la TMS può essere utilizzata per valutare la risposta del cervello alle perturbazioni esterne. Qui forniamo un protocollo per combinare rs-fcMRI, TMS ed EEG per valutare il significato fisiologico delle alterazioni della connettività funzionale nei pazienti con malattia neuropsichiatrica. Forniamo risultati rappresentativi di uno studio precedentemente pubblicato in cui la rs-fcMRI è stata utilizzata per identificare le regioni con connettività anormale nei pazienti con epilessia a causa di una malformazione dello sviluppo corticale, l'eterotopia nodulare periventricolare (EPN). La stimolazione nei pazienti con epilessia ha determinato un'attività EEG anomala evocata da TMS rispetto alla stimolazione degli stessi siti in pazienti sani di controllo abbinati, con un aumento anomalo della componente tardiva del potenziale evocato da TMS, coerente con l'ipereccitabilità corticale. Questa anomalia era specifica per le regioni con connettività funzionale anormale in stato di riposo. L'analisi della sorgente elettrica in un soggetto con convulsioni precedentemente registrate ha dimostrato che l'origine dell'attività anomala evocata dalla TMS coincideva con la zona di insorgenza delle crisi, suggerendo la presenza di un circuito epilettogeno. Questi risultati dimostrano come la rs-fcMRI, la TMS e l'EEG possano essere utilizzati insieme per identificare e comprendere il significato fisiologico della connettività cerebrale anomala nelle malattie umane.

Introduzione

La stimolazione magnetica transcranica (TMS) è un mezzo per stimolare in maniera non invasiva regioni della corteccia tramite induzione elettromagnetica. In TMS, un grande ma spazialmente ristretta flusso magnetico viene usato per indurre un campo elettrico in una zona corticale di destinazione, e quindi modulare l'attività del tessuto neurale sottostante. TMS ai risultati corteccia motoria a potenziali evocati motori che possono essere misurati perifericamente tramite elettromiografia (EMG). Quando viene applicato in coppie o triplette di impulsi, TMS può essere utilizzato per valutare l'attività di specifici intracorticali GABAergici e glutaminergic circuiti 1-3, e quindi valutare l'equilibrio di eccitazione e di inibizione in vivo in pazienti umani. In particolare l'epilessia, gli studi hanno dimostrato che il TMS ipereccitabilità corticale è presente nei pazienti con epilessia 4,5, e possono normalizzare con successo la terapia farmacologica anti-epilettici e predire la risposta ai farmaci 6 così. Inoltre, le misure di TMS ex corticalecitabilità mostrare i valori intermedi in pazienti con un singolo sequestro 7 e fratelli di pazienti con entrambe le idiopatica generalizzata e acquisite epilessie focali 8. Questi risultati suggeriscono che TMS misure di eccitabilità corticale possono permettere di identificare endofenotipi per l'epilessia. Tuttavia, la sensibilità e la specificità di queste misure sono limitate, probabilmente perché TMS-EMG può essere valutata solo con la stimolazione dei circuiti corticali motorie, e molti pazienti con epilessia hanno convulsioni fuochi al di fuori della corteccia motoria.

Elettroencefalografia (EEG) prevede la possibilità di misurare direttamente la risposta cerebrale TMS, e può essere utilizzato per valutare la reattività cerebrale in vaste aree della neocorteccia. Gli studi che integrano TMS con EEG (TMS-EEG) hanno dimostrato che la TMS produce onde di attività che si riverberano in tutta la corteccia 9,10 e che siano riproducibili e affidabili 11-13. Valutando la propagazione dell'attività evocatain diversi stati comportamentali e in compiti diversi, TMS-EEG è stato usato per sondare causale la connettività effettiva dinamica delle reti del cervello umano 10,14-16. Misure TMS-EEG hanno mostrato anomalie significative malattie che vanno dalla schizofrenia 17 a 18 l'ADHD, e nei disturbi della coscienza, come stato vegetativo persistente 19. Inoltre, diversi gruppi hanno identificato correlati EEG del impulsi accoppiato metriche TMS-EMG che sono anormali nei pazienti con epilessia 20,21. Di particolare rilevanza, studi precedenti hanno suggerito che anormale attività EEG stimolazione evocata è visto in pazienti con epilessia 22-25.

Un altro mezzo per valutare circuiti cerebrali avviene tramite riposo stato connettività funzionale risonanza magnetica (RS-fcMRI), una tecnica che valuta le correlazioni nel tempo del livello di ossigenazione del sangue segnale dipendente (BOLD) provenienti da diverse regioni del cervello 26. Gli studi che utilizzanors-fcMRI hanno dimostrato che il cervello umano è organizzato in reti distinte regioni interagenti 26-29, che le malattie neuropsichiatriche possono verificarsi nelle reti fisse larga scala distribuiti neurali identificati da rs-fcMRI 30, e che le reti del cervello identificato tramite rs- fcMRI sono spesso anormale neuropsichiatrici stati patologici 31,32. In termini di potenziali applicazioni cliniche, RS-fcMRI ha diversi vantaggi rispetto convenzionale basata su attività di applicazione fMRI 33, tra cui meno affidamento sulla cooperazione soggetto e la preoccupazione per le prestazioni variabili. Di conseguenza, vi è stata recentemente un'esplosione di studi esplorano cambiamenti rs-fcMRI in diversi stati di malattia. Tuttavia, uno dei limiti di rs-fcMRI è la difficoltà nel determinare se e come correlazioni (o anticorrelations) nel segnale BOLD riguardano le interazioni elettrofisiologiche che formano la base della comunicazione neuronale. Un problema correlato è che è often chiaro se le RS-fcMRI cambiamenti osservati in vari stati di malattia hanno un significato fisiologico. In particolare per quanto riguarda l'epilessia, non è chiaro se le anomalie nella RS-fcMRI sono dovuti esclusivamente ai transitori epilettiformi interictali, o esistono indipendentemente tali anomalie elettrofisiologiche; simultanea EEG-fMRI è necessaria per aiutare a valutare tra queste possibilità 34.

Come TMS può essere utilizzato per produrre cambiamenti transitoria o sostenuta nelle attivazioni di diverse regioni corticali, studi TMS forniscono un mezzo per valutare causalmente la rilevanza delle differenti riposo statali modelli di connettività fMRI. Un approccio è quello di utilizzare RS-fcMRI per guidare gli sforzi di stimolazione terapeutiche in diversi stati di malattia; si può prevedere che TMS mirato alle regioni che sono funzionalmente collegati alle aree note per essere coinvolte in diversi stati di malattia è più probabile che sia terapeuticamente efficace di TMS mirato a regioni senza tale functioconnettività nale, e infatti diversi studi hanno trovato prove preliminari per questo 35,36. Un altro approccio comporterebbe utilizzando TMS-EEG per valutare causalmente l'importanza fisiologica di riposo statali diversi modelli fcMRI. In particolare, si può verificare l'ipotesi che le regioni che mostrano connettività funzionale anomalo in uno specifico stato di malattia dovrebbero mostrare una risposta diversa alla stimolazione nei pazienti rispetto ai soggetti sani, e che queste anomalie fisiologiche sono presenti appositamente (o principalmente) con stimolazione del anormalmente regione collegata.

Per illustrare quanto sopra, forniamo un esempio di un recente studio in cui RS-fcMRI, TMS e EEG sono stati combinati per esplorare ipereccitabilità corticale in pazienti con epilessia a causa della sviluppo del cervello anomalia eterotopia nodulare periventricolare (EPN) 37. I pazienti affetti da EPN presente clinicamente con epilessia adolescent- o adulto-insorgenza, la lettura di disabilità, e inte normalelligence, e hanno noduli anomali di materia grigia adiacenti ai ventricoli laterali sul neuroimaging 38,39. Studi precedenti hanno dimostrato che questi noduli periventricolari di materia grigia eterotopico sono strutturalmente e funzionalmente collegati al foci discreta nella neocorteccia 40,41, e che le crisi epilettiche possono provenire dalle regioni neocorticali, materia grigia eterotopico, o entrambi contemporaneamente 42, suggerendo che epilettogenesi in questi pazienti è un fenomeno circuito. Utilizzando riposo stato fc-MRI per guidare TMS-EEG, abbiamo dimostrato che i pazienti con epilessia attiva a causa di EPN hanno evidenza di ipereccitabilità corticale, e che questo ipereccitabilità sembra essere limitata alle regioni con connettività funzionale anormale per i noduli profondi.

Il protocollo è condotto in due sessioni distinte. Durante la prima sessione, strutturale e di riposo la condizione di anima-ossigenazione del livello-dipendente (BOLD) sequenze MRI contrasto sono acquisite(Per i pazienti), o solo le sequenze MRI strutturali (per i controlli sani). Tra la prima e la seconda sessione, poggiante stato analisi connettività funzionale viene utilizzato per definire gli obiettivi corticali per i pazienti, e coordina il MNI per ottengono questi obiettivi. Gli obiettivi corticali equivalenti (sulla base di MNI coordinate) vengono poi identificati per ciascun soggetto sano di controllo. Nella seconda sessione, i dati TMS-EEG è ottenuto.

Nell'esempio riportato in questo articolo, le analisi di risonanza magnetica funzionale-di connettività sono stati eseguiti utilizzando un software Casella degli strumenti in-house e il software MRI 43,44. Neuro-navigato TMS è stata eseguita con uno stimolatore magnetica transcranica in tempo reale risonanza magnetica neuronavigazione. EEG è stato registrato con un sistema TMS compatibile 60-channel, che utilizza un circuito sample-and-hold per evitare la saturazione dell'amplificatore da TMS. Dati EEG sono stati analizzati utilizzando script personalizzati e la EEGLAB Toolbox 45 (versione 12.0.2.4b) in esecuzione in MATLAB R2012b.

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Protocollo

Il protocollo qui descritto è stato approvato dalla revisione schede istituzionali del Beth Israel Deaconess Medical Center e del Massachusetts Institute of Technology.

1. Fatto salvo Selection

  1. La selezione dei pazienti per il protocollo di ricerca.
    1. Identificare i pazienti con epilessia attiva (crisi entro l'anno passato) o una storia di epilessia a distanza (convulsioni precedenti, ma senza attacchi epilettici negli ultimi cinque anni, ON o OFF farmaco) e periventricolare eterotopia nodulare su imaging cerebrale strutturale.
    2. Escludere i pazienti senza storia di convulsioni. Escludere anche i pazienti con possibili eziologie alternative per convulsioni (ad esempio, una storia di lesione traumatica cerebrale, ictus, meningoencefalite) oppure con EEG coerenti con una diagnosi alternativa (ad esempio, epilessia generalizzata idiopatica, mesiale epilessia del lobo temporale).
    3. Escludere i pazienti con neurologiche aggiuntive o Disea psichiatricoSE, o con qualsiasi altra condizione medica instabile. Escludere anche pazienti con una storia di chirurgia cerebrale prima, incapacità di tollerare la risonanza magnetica, recente sostanza illecita o l'uso di alcol, o una specifica risonanza magnetica 46 o 47 TMS controindicazione.
  2. Selezione controllo soggetto sano.
    1. Per ogni paziente EPN (nel nostro precedente studio pubblicato 37, 8 pazienti, età 20 - 43 anni significano 30,25; 3 maschi, 5 femmine), di identificare un controllo sano per età e sesso-abbinato.
    2. Escludere i soggetti con qualsiasi neurologica in corso o malattie psichiatriche o sui farmaci psicoattivi, qualsiasi altra condizione medica instabile, una storia di chirurgia cerebrale prima, incapacità di tollerare la risonanza magnetica, sostanza illecita o l'uso di alcol, o qualsiasi altra specifica risonanza magnetica o TMS controindicazione.

2. Generare gli Obiettivi di stimolazione

  1. Utilizzando un sistema 3T MRI, l'acquisizione ad alta risoluzione strutturali fette tutto il cervello con un T1-weighted sequenza. Utilizzare i seguenti parametri di acquisizione: 128 fette al solaio, una matrice di 256 x 256, campo visivo (FOV) 256 mm fetta di spessore 1,33 millimetri con interslice gap 0,63 millimetri, le dimensioni voxel 1 x 1 x 1,33 millimetri 3, tempo di ripetizione (TR ) 2.530 msec, tempo di inversione 1.100 msec, tempo di eco (TE) 3.39 msec, flip angle 7 °.
  2. Utilizzando un sistema 3T MRI, acquisire immagini funzionali di riposo statali che utilizzano una sequenza eco-planare sensibile al livello-dipendente di contrasto blood-ossigenazione (BOLD). Durante l'esecuzione di questa scansione istruire i pazienti a riposare tranquillamente con gli occhi aperti senza eseguire alcuna operazione specifica. Utilizzare i seguenti parametri di acquisizione: FOV 256 mm, dimensioni voxel 2,0 x 2,0 x 2,0 mm TR 6.000 msec, TE 30 msec, flip angle 90 °, tempo di acquisizione 6.4 min.
  3. Utilizzando il software MRICroN 44, identificare ogni regione discreta di eterotopia nodulare (sia ogni singolo nodulo o un cluster contigui inseparabile di noduli) 46. Utilizzare lo strumento Penna per delineare manualmente luiregioni terotopia di interesse (ROI), fetta dopo fetta sul piano assiale sulle immagini strutturali T1.
  4. Utilizzare l'CONN connettività funzionale software Toolbox 48,49 per eseguire quattro passi sequenziali a riposo stato di elaborazione dei dati funzionali: installazione, pre-elaborazione, l'analisi e risultati.
    1. Per l'installazione, usare le scelte di menu per avviare un nuovo progetto e inserire le informazioni di base esperimento. Caricare le immagini funzionali, raddrizzato e co-registrata alle immagini anatomiche per ogni soggetto.
    2. Caricare le immagini strutturali. file ROI carico eterotopia creati nel passo 2.3. Inserire i dettagli della condizione sperimentale; dal momento che questo sta riposando-stato, inserire una singola condizione di insorgenza 0 secondi ed una durata pari alla durata totale di ogni sessione. La casella degli strumenti estrarrà il eterotopia ROI BOLD serie temporali. Verificare la presenza di eventuali incongruenze.
    3. Per pre-elaborazione, confondendo fonti di variazione BOLD includono modulazioni respiratorie indotte della MA Maincampo netico e pulsazioni cardiache, così come il movimento del soggetto. Rimuovere confondenti tramite il metodo basato sui componenti principali integrato che analizza i dati di serie temporali provenienti da regioni improbabili per essere associato con l'attività neurale, come i ventricoli e vasi di grandi dimensioni, per identificare i processi rumore fisiologico 50. L'anteprima della varianza totale spiegata da ciascuna delle possibili fonti di confondimento. Applicare un filtro passa-banda di frequenza (0,01 Hz NOTA: La casella degli strumenti sarà di default identificare le fonti di possibili fattori confondenti, tra cui segnale BOLD dalla materia bianca e parametri di fluidi e di riallineamento cerebrospinale (soggetto in movimento).
    4. Per l'analisi e risultati, identificare le fonti di interesse come le ROI eterotopia. In anteprima la misura di connettività di correlazione (piuttosto che di regressione), e visualizzare utilizzando i valori di soglia per coefficienti di correlazione.
      1. Per ogni soggetto, creano vederemappe di connettività D-to-voxel utilizzando ogni regione discreta della materia grigia eterotopico come un ROI seme, che dimostrano la correlazione tra le serie storiche segnale BOLD media del ROI e ogni altro voxel cervello.
      2. Eseguire di secondo livello di analisi per la tra-soggetto o tra source contrasti (opzionale). Visualizzare i risultati utilizzando soglie di altezza (voxel-livello) e la portata (cluster livello); sono riportati valori di p corretto per la frequenza di rilevamento non corretti e falsi.
  5. Utilizzare il software MRICroN per delineare manualmente due obiettivi di interesse, un obiettivo collegato e un obiettivo non connesse, per TMS, utilizzando lo strumento Penna 43. Con la funzione "Overlay" sovrapporre le mappe di connettività funzionale creato in precedenza sulle immagini strutturali per ogni soggetto.
    1. Assicurarsi che la regione di destinazione è una regione della corteccia che ha una significativa connettività funzionale alla materia grigia heterotopia come descritto sopra. Assicurarsi che il tar non collegatoottenere è una regione di dimensioni simili che non dimostra significativo connettività funzionale a qualsiasi ROI eterotopia, e si trova almeno 2,5 cm di distanza dal bersaglio collegato sulla superficie corticale per ridurre al minimo il rischio di effetti di stimolazione quartiere durante TMS.
    2. Scegliere bersagli tale che la probabilità di grandi manufatti TMS-indotta è piccolo 51. In particolare, evitare di selezionare gli obiettivi nelle regioni temporali o frontopolare laterali, in quanto questi sono in grado di produrre grandi contrazione muscolare e / o movimenti oculari artefatti che possono oscurare il segnale di inizio TMS-EEG 51. Salvare gli obiettivi delineati come nuovi ROI target.
  6. Determinare le coordinate MNI per ogni obiettivo di ROI in ogni materia. Quindi utilizzare queste coordinate per identificare i equivalenti due siti di destinazione in abbinato soggetti sani di controllo di ogni soggetto.

Setup sperimentale 3. TMS-EEG

  1. Carica scansioni strutturali (tipicamente ad alta risoluzione T1-weighted 3D immagini volumetriche) nel sistema di neuronavigazione.
  2. Utilizzando il software neuronavigazione, marcare gli obiettivi desiderati sulle immagini. Segnare anche marcatori anatomici esterni (nasion, trago bilaterale) che verrà utilizzato per coregistrazione e neuronavigazione durante la seduta di stimolazione. Se si utilizza un tappo EEG con elettrodi girevoli e fili elettrodi, fili orientare perpendicolarmente all'asse lungo della bobina TMS 52.
  3. Contattare il soggetto prima della sessione sperimentale per ricordare lui o lei non usare condizionatori o altri prodotti per i capelli (shampoo è accettabile) del giorno della sessione TMS-EEG, per evitare bevande alcoliche la sera prima della sessione TMS-EEG, e bere il suo consumo abituale di caffeina giornaliero prima della sessione TMS.

4. sessione sperimentale

  1. Verificare che il soggetto passa criteri di sicurezza TMS, idealmente attraverso un questionario strutturato 53. Verificare che il soggetto non ha consume bevande alcoliche la notte prima, non beveva significativamente più o meno il suo consumo abituale di caffeina al giorno, non ha consumano aiuti di sonno over-the-counter che alterano l'eccitabilità corticale (come difenidramina) la notte prima, e ha ricevuto un tipico notte di sonno (come la privazione del sonno può aumentare l'eccitabilità corticale 54).
  2. Chiedere al soggetto di sedersi su una sedia confortevole.
  3. Montare il tappo EEG sull'argomento e preparare gli elettrodi.
    1. Misurare la testa del soggetto e selezionare un tappo EEG di dimensioni adeguate per contribuire a permettere impedenze basse elettrodi.
    2. Pulire accuratamente la pelle sotto ogni elettrodo usando un applicatore di cotone-tip e alcol.
    3. Aggiungere gel conduttivo a ciascun elettrodo. Non aggiungere troppo gel che si perde tra gli elettrodi, che potrebbero creare un ponte e portare a segnale comune tra i diversi elettrodi.
    4. Se necessario, per assicurare un buon contatto tra il cuoio capelluto, il gel e l'electrode, prova a premere verso il basso su ogni elettrodo dopo l'aggiunta del gel. Per ridurre al minimo gli artefatti di ricarica, assicurarsi che il gel non si propaghi al di fuori della porta elettrodo. Omogeneamente ridotto i livelli di conduttanza per ridurre al minimo gli artefatti di registrazione.
    5. Posizionare il riferimento e elettrodi di massa fino dalla bobina di stimolazione possibile per minimizzare la possibilità di TMS-indotta elettrodo artefatto contaminare l'intera registrazione. È preferibile posizionare questi elettrodi sopra strutture ossee, in presumibilmente zone "inattivi" con attività corticale minima.
      Nota: anche negli studi per i quali i luoghi di destinazione sono variabili, le regioni frontopolare è improbabile che siano scelti come bersagli perché TMS di queste regioni può portare a grandi movimenti oculari, contrazione dei frontalis e dei muscoli facciali 51, e, spesso, il dolore del cuoio capelluto e mal di testa; di conseguenza, il segnale TMS-EEG durante la stimolazione di queste regioni è spesso oscurata da grandi artefatti.
    6. Peccatodel Ce queste regioni sono quindi improbabile essere scelti come bersagli per la stimolazione, usa la fronte per il posizionamento degli elettrodi di riferimento e di terra. Mettetele nel giro di pochi centimetri l'uno dall'altro per ridurre al minimo il rumore di modo comune.
      NOTA: In situazioni in cui tutti gli obiettivi di stimolazione si trovano in un emisfero, mastoide controlaterale sarebbe un'altra opzione.
    7. Controllare impedenze dell'elettrodo come segue; collegare i cavi di uscita EEG nella presa "impedenza" del sistema di registrazione EEG, quindi premere il pulsante "misura impedenze" sul sistema EEG. Assicurarsi che l'impedenza degli elettrodi non è superiore a 5 kΩ.
  4. Preparare gli elettrodi EMG sulla mano controlaterale (utilizzare primo dorsale interosseo o abduttori breve del pollice muscoli, utilizzare lo stesso muscolo tra i soggetti in un unico studio).
  5. Dare i tappi per le orecchie soggetti per ridurre al minimo il rischio di perdita di udito e tinnito.
    NOTA: Un'altra opzione sarebbe quella di utilizzare gli auricolari che giocano Pentecostee rumore o rumore colorato (con le caratteristiche spettrali corrispondenti a quelli della TMS click) durante tutto il processo di registrazione, in un volume sufficiente per mascherare l'uditivo scatto prodotto da TMS; uditivo questo avrebbe il vantaggio di ridurre al minimo il potenziale confondente di TMS-indotta potenziali evocati 10,55. Di nota, un sottile strato di schiuma tra la bobina e cuoio è necessario minimizzare il potenziale evocati uditivi anche.
  6. Posizionare i rilevatori a infrarossi sulla testa del soggetto, assicurando che i rivelatori sono collocati in modo da minimizzare il rischio di movimento durante la sessione sperimentale.
  7. COREGISTER testa del soggetto con le immagini MRI, individuando la posizione dei anatomici esterni marker fiduciali pre-selezionati (punto 3.2) sul tema con il puntatore che è incluso con l'apparecchiatura neuronavigazione.
  8. Familiarizzare il soggetto con stimolazione applicando un impulso altrove (ad esempio, il braccio del soggetto), oppure applicando una in bassotensity impulsi di stimolazione (ad esempio, 5% max uscita stimolatore) al cuoio capelluto.
  9. Determinare la soglia motoria a riposo (l'intensità minima che produce un motore-evocata potenziali almeno 50 mV dimensioni su 5/10 prove). Uno di questi metodi, il metodo di frequenza relativa 56, è il seguente.
    1. Determinare la posizione della corteccia motoria del soggetto sul ipsilaterale nell'emisfero agli obiettivi di connettività basate su fMRI. Quando si utilizza neuronavigazione, questo è generalmente nella regione del "Omega" in giro precentrale. Angolo della bobina perpendicolare al giro, con il manico rivolto occipitally.
    2. Iniziare la stimolazione ad un'intensità che si prevede di sottosoglia (ad esempio, il 35% di uscita massima stimolatore).
    3. Aumentare l'intensità della stimolazione a passi di 5% di uscita massima stimolatore fino TMS evoca costantemente deputati con ampiezze> 50 mV in ogni prova.
    4. Poi diminuire l'intensità di stimolazione a passi di 1% maximuuscita m stimolatore finché non sono stati registrati meno di 5 risposte positive su 10.
      NOTA: Questa intensità di stimolazione più 1 è definito come soglia motoria. In alternativa, utilizzare tecniche di adattamento della soglia di 57 per identificare la soglia motore con un minor numero di stimoli.
  10. Per la stimolazione delle aree bersaglio, impostare l'intensità TMS al valore desiderato (ad esempio, 120% di riposo soglia motoria).
    NOTA: Tuttavia, nei casi in cui vi sono significative variazioni regionali a distanza cuoio-corteccia (ad esempio, nei pazienti con atrofia dei lobi frontali), tale tecnica può causare una stimolazione sottosoglia. In alternativa, con sistemi neuronavigazione adeguati capaci di svolgere stime linea del campo elettrico indotto, l'intensità della stimolazione può anche essere impostata alla specifica ampiezza del campo elettrico indotto calcolata (in V / m) sulla superficie corticale 58.
  11. Applicare singoli impulsi di TMS per ciascuna delle regioni di destinazione utilizzandoil software neuronavigazione, con un intervallo variabile tra gli impulsi per minimizzare la plasticità corticale ed effetti aspettativa soggetto (ad esempio, ogni 4 - 6 sec, con un intervallo di almeno 3 sec per evitare effetti cumulativi 59). Per massimizzare la coerenza, l'angolo della bobina perpendicolarmente all'asse lungo del giro sottostanti, con il manico puntato posterolateralmente.

5. EEG dati di pre-elaborazione e analisi

NOTA: dati TMS-EEG solito contiene grandi artefatti di stimolazione, in particolare a quando stimolante lontano dalla linea mediana / vertice o con intensità di stimolazione elevate, e significativo preelaborazione può essere necessario per ottenere dati analizzabili puliti. Independent Component Analysis (ICA) è un metodo che è stato utilizzato per la rimozione di artefatti TMS, e può essere applicato utilizzando portautensili pubblicamente disponibili (ad esempio, EEGLAB 45) sulla piattaforma MATLAB. Un approccio convalidato 60 è come follOWS, descrivendo l'analisi dei dati raccolti tramite il sistema di Eximia EEG:

  1. Importare i dati in EEGLAB
    1. Fare clic su "File", "Importa dati", "Utilizzo delle funzioni EEGLAB e plugin", "Da file EDF / EDF + / GDF (BioSig cassetta degli attrezzi)".
  2. Estrarre orari degli eventi
    1. Fai clic su "File", "info Importa evento", "Dal canale dati". Riempire "il canale Evento" 1, "pre-elaborazione Transform ( 'X' di dati =)" X> 0.1, "la lunghezza di transizione (1 = bordi perfetti) 0. Assicurarsi che" Elimina canale evento (s)? "E" Eliminare i vecchi eventi , se del caso? "caselle sono selezionate.
  3. Segmento i dati in epoche centrati intorno al polso TMS, da 1 sec prima che l'impulso di 2 secondi dopo. Per fare questo, seleziona "Strumenti", "Extract epoche". Se l'impulso TMS è l'unico tipo di evento, "tipo di evento Time-bloccaggio (s)" campo può essere lasciato vuoto. Per "limiti d'epoca [START, end] in secondi "immettere [-1 2].
  4. Dati recensione EEG visivamente (selezionare "Plot", "i dati di canale (scroll)".) Rimuovere i canali cattive (ad esempio, i canali senza segnale, o con continui artefatto eccessiva). Per fare questo, fai clic su "Modifica", "Selezione dei dati". Nel campo "gamma Channel", inserire il numero (s) del canale da cancellare (o fare clic sulla casella levetta a destra e selezionare i canali per nome, quindi premere il tasto "OK"), assicurarsi che la "on- > rimuovere questi "casella è selezionata, e quindi premere" OK ".
  5. Impostare i potenziali tutti gli elettrodi a zero dal momento dell'impulso finché il segnale EEG è tornato a circa un ordine di grandezza del segnale neuronale (ad esempio, tagliando dati superiore a 150 mV), o in qualsiasi punto di tempo fisso dopo ( ad esempio, 40 msec) per garantire che i grandi manufatti TMS non distorcano la separazione ICA. 61 Questa fase dovrà script in Matlab.
  6. Eseguire un primo giro di ICA, e rimuovere i 1 - 2 componenti che rappresentano la grande attivazione muscolare iniziale TMS-indotta.
    1. Eseguire ICA utilizzando il metodo FastICA con l ' "approccio simmetrico" e la funzione di contrasto "tanh" utilizzando la seguente riga di comando: "EEG = pop_runica (EEG,' icatype ',' FastICA ',' approccio ',' simm ',' g ',' tanh '); ".
      NOTA: Eseguire ICA separatamente per ogni sito, come il manufatto prodotto dalla stimolazione varierà in funzione del sito di stimolazione.
    2. Identificare i componenti compatibili con TMS artefatto selezionando "Strumenti", "Rifiuta dati utilizzando ICA", "Rimuovi componenti sulla carta". Le mappe topografiche di tutti i componenti ICA saranno poi essere tracciati. Fare clic sul numero per ogni componente per tracciare i dettagli dei componenti (una mappa più grande della distribuzione topografica, il profilo di attività in tutti gli studi, e lo spettro di frequenza).
      NOTA: L'impulso TMS artefatto compocom- (in genere 1 - 2) possono essere riconosciuti dalla trama topografica dipolare localizzata al sito di stimolazione, l'estremamente grande ampiezza della componente di attivazione immediatamente dopo l'impulso, e il conseguente decadimento esponenziale liscia.
    3. Eliminare i componenti artefatti selezionando "Strumenti", "Rimuovi componenti", e inserendo i numeri dei componenti rilevanti in campo per "Component (s) per rimuovere dai dati". Nella casella "Conferma" che si apre, premere "Accetta" dopo aver esaminato gli ERP che risultano dopo la cancellazione del componente selezionato (premere "Plot ERP") e dopo aver esaminato gli effetti singolo processo (premere "complotto prove singole"). NOTA: questo passaggio deve essere completato prima di filtraggio per ridurre al minimo qualsiasi artefatto di filtrazione prodotti dal l'artefatto muscolare TMS-indotta, che spesso possono essere diversi millivolt.
  7. Interpolare i dati mancanti (durante il periodo di tempo zero imbottito). Questo passaggio need per essere fatto utilizzando uno script Matlab.
  8. Bandpass e / o filtro notch i dati (opzionale, oppure potrebbe essere fatto in un punto secondo momento, per esempio, dopo il secondo turno di rimozione manufatto ICA).
    NOTA: Se l'ampiezza elevata TMS-manufatto non è stata adeguatamente rimosso, l'effetto smoothing temporale di un filtro passa-alto può portare alla dispersione temporale del manufatto. Inoltre, la banda passante ondeggiano prodotto da filtri passa-basso può portare a prominente manufatto ronzio porzione "pulita" del segnale EEG filtrato risultante.
  9. Re-riferimento alla media di riferimento (opzionale, o potrebbe essere fatto in un punto secondo momento, ad esempio, dopo l'interpolazione dei canali mancanti).
  10. Rimuovere le singole epoche con manufatti di grande ampiezza, significativa l'attività muscolare, o di altri importanti manufatti.
    1. Per semi-automatizzato artefatto rifiuto, selezionare "Strumenti", "Rifiuta epoche di dati", "Rifiuta i dati (tutti i metodi)".
    2. In "Trova improbabile data "entrare 3.5 in campo per" limite di un solo canale (std. dev.) e 3 in campo per "Tutti i canali limite (std. dev.)", quindi premere il pulsante "Calcola" immediatamente sotto. Questo identifica le epoche che contengono dati improbabili basati sulla distribuzione dei valori attraverso epoche di dati.
    3. In "Trova distribuzioni anomale", inserite i 5 in campo per "limite di un solo canale (std. Dev.)" E 3 in campo per "All limite di canali (std. Dev.)", Quindi premere il "Calcola" pulsante immediatamente sotto. Questo identifica epoche come contenente manufatti basati sulla curtosi dei dati.
    4. Per rifiutare epoche con valori anormalmente alti o bassi, sotto la voce "Trova valori anormali", immettere 100 nel campo per "limite superiore (s) (UV)" e -100 nel campo per "limite inferiore (s) (UV)" (anche se diversi limiti possono essere necessarie nei bambini, nei quali ampiezze EEG sono generalmente più elevati). Inserire il numero di elettrodi da applicare tensione di sogliaolding nel campo contrassegnato "elettrodi (s)"; per evitare di respingere tutte le epoche con lampeggia gli occhi, non includere frontopolare (e / o EOG) canali. Poi premere il tasto "Calc / Plot.".
    5. Scorrere epoche segnate, ed epoche deselezionare che non contengono artefatti facendo clic destro sul epoca. Mark epoche aggiuntivi che contengono manufatti significativi sinistro del mouse sul epoca. Dopo aver verificato che tutte le epoche che contengono gli artefatti sono contrassegnati, fare clic su "Marchi Update" pulsante.
    6. Per salvare i quali epoche sono contrassegnati per l'eliminazione, fare clic su "Chiudi (tenere segni)" e quindi salvare set di dati ( "File", "Salva set di dati corrente").
      1. Per eliminare le epoche rilevanti, selezionare "Strumenti", "Rifiuta epoche di dati", "Rifiuta epoche segnate". Fai clic su "Sì" nella successiva finestra di dialogo di conferma. Salva risultante set di dati.
  11. Eseguire un secondo round di ICA, e rimuovere i componenti corrispondenti a decadereartefatti, manufatti di lampeggiamento, artefatti muscolari, e manufatti di rumore elettrodo.
    NOTA: La rimozione di componenti compatibili con i potenziali uditivi evocati può essere considerato, anche se questi componenti possono anche contenere componenti neurali evocati direttamente connesse con l'impulso di stimolazione (che hanno anche picchi in punti temporali simili). Una soluzione migliore che minimizzi i potenziali evocati TMS-indotte dalla TMS "click", ed eliminare così la necessità di rimozione ICA-based, sarebbe effettuare rumore mascheratura come descritto nel precedente paragrafo 4.5, se tollerabile dai soggetti.
    1. Eseguire ICA utilizzando il metodo FastICA con il "metodo simmetrico" e la funzione di contrasto "tanh", come descritto in 5.6.1 sopra.
    2. Valutare le proprietà dei componenti come descritto in 5.6.2 sopra.
    3. Componenti Mark coerenti con residuo TMS manufatti di decadimento 62.
      NOTA: Identificare questo sulla base di tempi (massimo subito dopo l'impulso), la morfologia (un decadimento lento con overshoot, poi lenta ripresa nel corso decine a centinaia di millisecondi) e la posizione (vicino al sito di stimolazione). Inoltre, i componenti ICA possono essere organizzati in ordine di varianza spiegata decrescente; come il manufatto TMS è abbastanza grande, è tipicamente rappresentato nei primi componenti, e in genere rappresentano non più di: 1 - 5 componenti.
    4. Utilizzando il plugin 62 Regola per EEGLAB, contrassegnare i componenti compatibili con i manufatti lampeggiano.
      NOTA: Identificare questo in base alla posizione (frontopolare massima), timecourse (lunghi periodi con attività relativamente minima, seguita da brevi periodi di attivazione intensa), spettri (alta potenza alle basse frequenze) e la morfologia (trifasico).
    5. Componenti Mark coerenti con artefatti muscolari 62.
      NOTA: Identificare questo sulla base di caratteristiche spettrali (significativo potere a frequenze beta e oltre), distribuzione temporale (molto irregolare / frastagliata), distribuzione spaziale (massimi lungo la periferia del cuoio capelluto) e di attività nel dominio del tempo(appuntita).
    6. Componenti Mark coerenti con rumore del canale basate su distribuzione spaziale (isolato a 1 o 2 canali) e distribuzione temporale (spesso molto peaky, alta attività su poche prove, o molto lenti ampie oscillazioni di ampiezza) utilizzando il plugin 62 Regola per EEGLAB.
    7. Rimuovere i componenti indicati come in 5.6.4 sopra. Interpolare i canali mancanti e di eseguire le successive analisi su questi dati.
      NOTA: Si richiede cautela quando interpolazione canali. In particolare, se una parte consistente (ad esempio, 10%) dei canali o se canali adiacenti vengono interpolati, il set di dati risultante può essere inaffidabili, soprattutto se l'attività cerebrale sottostante ha una frequenza spaziale elevata.
  12. Caricare un altro insieme di dati con tutti i canali desiderati in EEGLAB. Quindi portare il set di dati che si desidera eseguire l'interpolazione al primo piano selezionando "set di dati", e poi cliccando sul set di dati rilevanti.
  13. Selezionare "Strumenti",, "Interpolate elettrodi". Nel set di dati risultante, selezionare "Utilizza tutti i canali provenienti da altri set di dati". Per "metodo di interpolazione", selezionare "sferica" ​​e quindi premere "OK".

6. Valutare le prove di corticale ipereccitabilità

  1. Calcolare il potenziale globale medio di campo (GMFP) 63 per ogni sito soggetto e di stimolazione in funzione del tempo, utilizzando la seguente equazione:
    figure-protocol-1
    dove K è il numero di elettrodi, V i (t) è la tensione misurata all'elettrodo i al tempo t, e V media (t) è la tensione media di tutti gli elettrodi al tempo t.
  2. Segmentare i dati in periodi di tempo "precoce" quando è normalmente presente in individui sani l'attività TMS-evocata (ad esempio, 100-225 msec), e periodi di tempo in ritardo, quando anormale ritardatiattività può essere visto in pazienti con epilessia (ad esempio, 225 - 700 msec). Calcolare l'area sotto la curva (AUC) del GMFP (AUC-GMFP) durante ogni periodo di tempo.
    NOTA: Dal momento che la grandezza assoluta della risposta evocata può variare notevolmente tra gli individui a causa di fattori indipendenti di fisiologia corticale (ad esempio, lo spessore del cranio, la distanza del cuoio capelluto-corteccia, individuale anatomia del cervello) che possono comunque variare tra i gruppi (ad esempio, perché i pazienti con epilessia può essere su farmaci antiepilettici), ampiezze prime sono di limitata utilità nel valutare i potenziali TMS-evocata. Per isolare se i pazienti con epilessia hanno anomalo aumento dell'attività TMS-evocata, normalizzare la grandezza della AUC-GMFP durante periodi di tempo successivi dalla grandezza della AUC-GMFP durante "primi" periodi di tempo.
  3. Confronto normalizzato AUC-GMFP per ogni paziente epilessia a quella ottenuta dalla stimolazione della stessa regione con sano abbinato che pazientecontrollo. Un valore maggiore (rapporto> 1) nel paziente epilessia indica che il paziente epilessia è aumentata eccitabilità.

7. Stima Fonte di Evocati attività elettrica

  1. Ricostruire la superficie corticale per il soggetto utilizzando il pacchetto freesurfer 64.
    1. Eseguire il comando "Genera freesurfer di uscita". Eseguire il comando "generare superfici". Eseguire il comando "Crea origine spaziale". Importare le posizioni degli elettrodi digitalizzate dal software neuronavigazione e allineare gli elettrodi usando MNE Analizzare software (MNE versione 2.7.0) 65,66; se le singole posizioni degli elettrodi non sono disponibili, i dati di un soggetto con una simile dimensione approssimativa della testa può essere sufficiente.
    2. comando "mne_analyze" Run. Fare clic su "File", "i dati di carico digitizer" (.FIF). Fare clic su "File", "carico di superficie". Selezionare il percorso per i dati MRI freesurfer la ricostruzione.
    3. Fare clic su "Visualizza", "Mostra Viewer ". Clicca su" Regola "," coordinate Allineamento ". Clicca su" LAP ". Clicca sul posto LAP in" Viewer "finestra. Ripetere l'operazione per" Nasion "e" rap ".
    4. Clicca su "align Utilizzando Fiducial". Clicca su, "Y", "Z" frecce di campo "X" per regolare manualmente coordinare l'allineamento. Fare clic su "Salva predefinito" nella finestra "coordinate Allineamento" per salvare -TRANS file.
  2. Determinare la soluzione in avanti utilizzando un metodo appropriato (ad esempio, di confine, elemento di modellazione come implementato nel software MNE 65,66). Per fare questo, eseguire il comando "MNE Do Forward Solution".
  3. Identificare i punti di tempo dei picchi nella GMFP per l'analisi fonte. Per fare questo, eseguire il comando "MNE_Browse_Raw" per .FIF file.
    1. Clicca su "Regola", Filter "per apportare modifiche al filtro. Fare clic su" Regola "," scale "per apportare le modifiche di scala. Clicca su" Regola "," Selezione &# 34; per cambiare la selezione montaggio.
    2. Clicca su punto di tempo nei dati di tensione crudo. Clicca su "Windows", "Mostra Annotator". Clicca su "marchio" per il codice punto di tempo selezionato con il numero e commentare corrispondente. Sovrascrivere commento campo quando applicabile.
    3. Nel campo medio, inserire il numero di annotazione. Clicca su "Media". Clicca su "Windows", "Gestione Medie". Clicca su "Salva con nome" e il nome del file .FIF.
  4. Utilizzando la media (in tutti gli studi) potenziali evocati nei punti temporali rilevanti, calcolare la soluzione di fonte corrente utilizzando un operatore inversa appropriata (ad esempio, minima norma di stima come implementata nel software MNE). Per fare questo, il comando eseguire "MNE Inverse operatore".
  5. Applicare una soglia di tensione per le immagini risultanti per identificare la regione di source dei picchi evocati.
    1. Clicca su "Windows", "Start MNE Analyze". Fare clic su "File", "Apri". Seleziona time-pmisto di file media .FIF nel campo "File". Selezionare inversa .FIF file in campo "Inverse operatore".
    2. Fare clic su "File", "carico di superficie". Selezionare il percorso di dati di risonanza magnetica la ricostruzione. Selezionare "Pial" in campo "Superfici disponibili".
    3. Clicca su "Regola", stime "in" MNE Analizza "finestra. Per regolare scala, click sinistro in" campo Valore istogramma "per selezionare la distribuzione valore di soglia. Clicca istogramma per regolare le soglie colormap.
    4. Clicca su "img" in "MNE Analizza" campo. Selezionare ".tif", "Salva".

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Risultati

Riposo stato connettività funzionale fMRI può essere utilizzato per identificare le regioni della corteccia che dimostrano alta connettività funzionale con le eterotopici periventricolari noduli di materia grigia (Figura 1), e le regioni di controllo senza tale connettività. Per determinare se tale anomala connettività funzionale ha un significato fisiologico, la regione corticale con l'attività di riposo stato correlato può essere scelto come "collegati" s...

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Discussione

Riposo stato connettività funzionale risonanza magnetica è stata usata per identificare la connettività di rete nel cervello umano, e di identificare le alterazioni di connettività che si verificano in diversi stati di malattia 26,31,32. Tuttavia, come la connettività funzionale fMRI si basa sull'identificazione correlazioni nel segnale BOLD, e come i cambiamenti di ossigenazione del sangue hanno un rapporto non banale con l'attività neurale di base, il significato causale e rilevanza fisiologica di q...

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Dichiarazioni

MMS, SWG, CJC e BSC non hanno nulla da rivelare. APL fa parte dei comitati consultivi scientifici di Nexstim, Neuronix, Starlab Neuroscience, Neuroelectrics e Neosync ed è elencato come inventore di diversi brevetti rilasciati e in attesa di approvazione sull'integrazione in tempo reale della stimolazione magnetica transcranica (TMS) con l'elettroencefalografia (EEG) e la risonanza magnetica per immagini (MRI).

Ringraziamenti

Gli autori desiderano ringraziare Emily L. Thorn, B.A., per la sua assistenza con la Sezione Stima della Sorgente dell'attività elettrica evocata. MMS è stato supportato da un premio KL2/Catalyst Medical Research Investigator Training da Harvard Catalyst/The Harvard Clinical and Translational Science Center (National Center for Research Resources and the National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health Award KL2 TR001100). Il CJC è stato sostenuto da una sovvenzione del National Institutes of Health (5K12NS066225). L'APL è stato sostenuto in parte da sovvenzioni della Sidney R. Baer Jr. Foundation, del National Institutes of Health (R01 HD069776, R01 NS073601, R21 MH099196, R21 NS082870, R21 NS085491, R21 HD07616) e Harvard Catalyst/The Harvard Clinical and Translational Science Center (NCRR e NCATS, NIH UL1 RR025758). BSC è stato supportato dal National Institute of Neurological Disorders and Stroke (R01 NS073601).

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
MRI 3T
di connettività funzionale MRI
visualizzazione delle immagini MRIMRICron
magnetico transcranicoNexstimeXimiaPuò utilizzare stimolatori di altri fornitori, ad es., Magventure, Magstim
Sistema di neuronavigazione MRINexstimNBS v3.2.1Sistema alternativo di neuronavigazione MRI, es., Brainsight,
Localite Sistema EEG compatibile con TMSNexstimEximiaEEG Alternative: Brain Products, Synamps, ANT
MatlabMathworksR2012bAlternative: Software
Minimum Norm Estimate (MNE)
Navigatore
Scanner Software Software di Stimolatore magnetico transcranico Stimolatore Octave EEGLab libero

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