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Articolo metodologico

Approccio chirurgico per occlusione dell'arteria cerebrale media e riperfusione indotta ictus nei topi

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DOI:

10.3791/54302

⸱

20 ottobre 2016

 , 
1Department of Molecular & Cellular Physiology, Health Sciences Center Shreveport, Louisiana State University

In questo articolo

Sommario

Per comprendere la fisiopatologia di ictus, è importante utilizzare modelli affidabili. Questo documento descrive uno dei modelli di ictus più frequentemente utilizzati nei topi, chiamato il modello cerebrale media occlusione dell'arteria (MCAO) (anche chiamato il filamento intraluminale o modello di sutura) con riperfusione.

Abstract

L'ictus è una delle principali cause di morte nel mondo e continua ad essere una delle principali cause di disabilità per adulti a lungo termine. Circa 87% degli ictus ischemico sono di origine e si verificano nel territorio dell'arteria cerebrale media (MCA). Attualmente l'unico Food and Drug Administration (FDA) ha approvato farmaco per il trattamento di questa malattia devastante è attivatore tissutale del plasminogeno (tPA). Tuttavia, tPA ha una piccola finestra terapeutica per l'amministrazione (3-6 ore), ed è efficace solo nel 4% dei pazienti che effettivamente ricevono. La ricerca attuale si concentra sulla comprensione della fisiopatologia di ictus al fine di trovare potenziali bersagli terapeutici. Così, modelli affidabili sono cruciali, e il modello MCA occlusione (MCAO) (anche definito il filamento o di sutura modello endoluminale) è considerato il modello più clinicamente rilevante chirurgica di ictus ischemico, ed è abbastanza non invasiva e facilmente riproducibile. Tipicamente il modello MCAO viene utilizzato con i roditori, in particolare con i topi dovutea tutte le variazioni genetiche disponibili per questa specie. Qui si descrive (e presente nel video) come eseguire con successo il modello MCAO (con riperfusione) nei topi per generare dati affidabili e riproducibili.

Introduzione

L'ictus è la causa quinta di morte nel mondo, con una persona che muore dalla malattia ogni 4 minuti. Oltre 800.000 americani soffrono un ictus ogni anno, che non solo è devastante per il paziente, ma anche per le loro famiglie. L'ictus è la principale causa di disabilità adulta e la spesa annua è stimata nell'ordine dei $ 36500000000 1 nonostante poche opzioni di trattamento che sono disponibili.

Attivatore tissutale del plasminogeno (tPA) è l'unico Food and Drug Administration (FDA) concesso in licenza farmaco per l'ictus ischemico. Tuttavia, è efficace solo se somministrato a pazienti entro 3-6 ore dall'inizio della corsa, e in questi casi avvantaggia solo il 4% dei pazienti 2. Pertanto, è imperativo che riproducibile, clinicamente rilevanti modelli animali di ictus sono utilizzati per aiutare nello sviluppo di strategie terapeutiche potenziali e trattamenti per questa malattia. È importante notare che in vitro modelli, mentre utile nel modellare alcuni aspetti della disfunzione cerebrale, non sono in grado di ricapitolare le complesse interazioni fisiologici che si verificano nel cervello e periferia a seguito di un ictus. Di conseguenza, i modelli in vivo sono essenziali.

Il tipo più comune di ictus ischemico è di origine, che rappresentano il 87% degli ictus totali. Altri colpi sono emorragia intracerebrale (9%) e di emorragia subaracnoidea (4%), e sono causati spesso da emboli all'arteria cerebrale media (MCA). Ciò è attribuibile alla curva prominente alla radice del MCA, che provoca il flusso sanguigno laminare entrare nel cervello per diventare perturbato. La MCA nasce dalla arteria carotide interna (ICA) e percorsi lungo il solco laterale, dove ramifica e progetti alle gangli della base e le superfici laterali del frontale, parietale e lobi temporali, tra il motore primario e corteccia sensoriale. Il circolo di Willis è stato creato da arterie cerebrali posteriori essendocollegato alle arterie cerebrali e comunicante posteriore arterie.

Il filamento o di sutura modello intraluminale di MCAO è uno dei più ampiamente utilizzato nella ricerca ictus. Tuttavia, ci sono un paio di diverse varianti di questo modello, e questi sono basati sul fatto che il micro-filamento viene inserito nell'arteria carotide esterna (ECA, chiamato il metodo Longa) 3, oppure se viene inserita nella ICA (denominato Koizumi metodo) 4. Nel metodo di Koizumi, l'arteria carotide comune (CCA) sul lato della chirurgia deve essere legato in modo permanente se il filamento viene rimosso per prevenire le emorragie dall'incisione nella CCA, mentre nel metodo Longa è l'ECA che deve essere legato in modo permanente 5 . Qui il metodo Longa sarà utilizzato come riteniamo che questo è un gran lunga superiore e un modello più clinicamente rilevante chirurgica di ictus ischemico. Inoltre, l'uso di un monofilamento di silicio a punta, in particolare con il metodo Longa, produce moltoriproducibile MCAO rispetto ai monofilamenti fiamma smussati, che spesso producono occlusione incompleta e / o emorragia subaracnoidea 6.

Il metodo filamento intraluminale può essere utilizzato come modello di permanente o transitorio 4,6 occlusione. Per eseguire il modello transitorio, il filamento viene rimosso dopo un periodo di ischemia (ad esempio, 30 min, 60 min, o 2 ore), e riperfusione è permesso che accada. Questo modello, in qualche misura, simula il ripristino del flusso sanguigno dopo l'intervento spontaneo o terapeutico (ad esempio, la somministrazione tPA) per lisare un coagulo tromboembolico nell'uomo. Per il modello permanente, il filamento viene semplicemente lasciato in posizione per un periodo di tempo (ad esempio, 24 ore), quindi si verifica nessuna riperfusione. Un altro vantaggio del metodo filamento intraluminale è il fatto che una craniotomia non deve essere eseguito, permettendo al cranio per essere lasciata intatta ed evitando eventuali variazioni della pressione intracranica e temperatura.

In questo video ci dimostra come eseguire il metodo filamento intraluminale Longa per indurre MCAO e riperfusione. Mostriamo anche come eseguire il punteggio neurologico 18 punti e determinare il volume dell'infarto con cloruro di 2,3,5-triphenyltetrazalium (TTC) colorazione.

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Protocollo

Questo protocollo e gli esperimenti riportati nel video sono stati approvati dal Comitato LSUHSC-S Institutional Animal Care e Uso e sono in conformità con le linee guida del NIH.

NOTA: Maschio C57BL / 6 topi che pesano 25 - 29 g sono stati utilizzati in questo studio. I topi sono stati mantenuti su una dieta chow pellet di serie con libero accesso all'acqua, sotto un / buio ciclo 12 ore di luce in gabbie a ventilazione individuale. La procedura viene eseguita in condizioni di sterilità utilizzando tecniche sterili (ad esempio, guanti sterili, strumenti sterili).

Preparativi 1. Pre-chirurgiche

  1. Indurre l'anestesia utilizzando una combinazione di ketamina (150 mg / kg) e xilazina (10 mg / kg) iniettato per via intraperitoneale (ip). Monitorare profondità dell'anestesia per pizzico piedi inizialmente ogni 3-5 minuti e ogni 10 minuti una volta che si ottiene l'anestesia. Mentre l'animale è sotto anestesia, somministrare una pomata oculare sterile per prevenire la secchezza. La dose iniziale di ketamina / xylazina solito dura abfuori 30-40 minuti. Una dose aggiuntiva può essere somministrata se necessario, verificata dalla risposta dell'animale ad una presa piede.
  2. Posizionare topi in posizione supina su un tappetino temperatura regolata e mantenere la temperatura corporea a 36,5 ± 0,1 ° C, che è stato verificato utilizzando una sonda rettale.
  3. Radere al collo e disinfettare la pelle con il 70% di alcol etilico.

2. occlusione della MCA (figura 1)

  1. Effettuare una incisione collo linea mediana utilizzando Iris forbici diritte e ritrarre (con divaricatori) i tessuti molli per esporre i vasi.
  2. Sezionare il CCA e l'ECA dal tessuto circostante con pinze Dumont senza danneggiare il nervo vago.
  3. Fare una sutura temporanea da un nodo sciolto intorno al CCA con 6-0 seta.
  4. Fare una sutura permanente intorno alla Corte dei conti e le imbarcazioni più piccole che si estendono da esso legando strettamente i vasi (distale alla biforcazione del CCA).
  5. Fare un aro suturaund prossimale ECA alla biforcazione CCA.
  6. Posizionare una clip microvasi intorno all'arteria carotide interna (ICA) e l'arteria pterigopalatino (PPA).
  7. Fai una piccola incisione nella ECA utilizzando micro dissezione forbici a molla e inserire un monofilamento di silicio a punta 180 micron. Eseguire il taglio più vicino alla sutura permanente possibile per facilitare la manipolazione del filamento.
  8. Stringere la sutura temporaneo intorno ECA con il filamento inserito e rimuovere la clip dei microvasi.
  9. Tagliare la Corte dei conti tra il, sutura distale permanente e il punto di ingresso del filamento utilizzando micro dissezione forbici a molla.
  10. Guida il filamento attraverso l'ICA fino a quando si avverte resistenza (circa 9 -. 10 micron al di là della biforcazione del CCA) nel MCA.
    NOTA: Nel caso troppa resistenza è sentita mentre la maggior parte del filamento è ancora visibile, il filamento può essere entrata nella PPA. In questo caso, tirare il filo di nuovo alla biforcazione, delicatamente push in avanti nelle ICA con pinze Dumont, e far avanzare il filamento fino a che non può essere visualizzato nella ICA.

3. riperfusione

  1. Dopo un periodo di occlusione di 30 minuti, togliere il filamento tirando delicatamente indietro con pinze Dumont e garantire la sutura intorno l'estremità aperta della Corte dei conti.
  2. Rimuovere la sutura temporaneo intorno CCA allentando con attenzione la legatura con Dumont pinze e sangue flusso viene ripreso attraverso il CCA.
  3. Chiudere l'incisione con una sutura chirurgica continuo. Chiusura della pelle può essere realizzata sia suture continue o interrotte. graffette cutanee sono anche un metodo accettabile.
  4. Iniettare topi con 1 ml di via sottocutanea soluzione salina come il volume di rifornimento e con le carprofen analgesici (5 mg / kg, sc) per il sollievo del dolore e il disagio dalla procedura chirurgica, segni che indicano è necessario un sollievo dal dolore includono schiena curva, il cappotto non battuti, ridotta attività, anormaleatteggiamento, e diminuzione dell'appetito.
  5. Osservare topi durante il recupero dall'anestesia in una gabbia riscaldata a 30 ° C utilizzando una lampada di calore regolata mediante un regolatore di temperatura e posizionare purè chow in una capsula di Petri sul pavimento della gabbia per incoraggiare un'alimentazione. I topi sarà alloggiato uno per gabbia durante il periodo di riperfusione.

4. Chirurgia Sham

  1. topi soggetti alla stessa procedura, senza l'inserimento monofilamento.

Neurologici 5. post-operatorie punteggi (Tabella 1; Figura 2)

  1. Neurologicamente valutare topi dopo il periodo di riperfusione adeguato utilizzando un sistema di punteggio 18 punti la valutazione del generale; Il motore; Sensoriale; Propriocezione. Un punteggio neurologico più alto corrisponde ad una riduzione della funzione neurologica.
    NOTA: I topi che sono giudicati non risponde e in grado di camminare saranno sacrificati. Altri criteri di eutanasia umano includeranno una perdita di peso superiore al 20%, di respiratoriastress e infezione intorno all'area chirurgica. Una camera di CO 2 sarà utilizzato per l'eutanasia e il metodo fisico per confermare la morte sarà dislocazione cervicale o toracotomia.

6. Misurazione del cervello Infarct Volume (Figura 3)

  1. Indurre l'anestesia utilizzando una combinazione di ketamina (150 mg / kg) e xilazina (10 mg / kg) iniettato ip profondità Monitor di anestesia pinch piedi inizialmente every 3 - 5 minuti e ogni 10 minuti una volta raggiunto l'anestesia.
  2. Posizionare topi in posizione supina e tagliare la pelle dall'addome al collo seguito dal peritoneo utilizzando iris forbici diritte.
  3. Sollevare lo sterno con pinze Dumont e tagliare le costole per esporre il cuore.
  4. Aprire il sinistro e il lato destro del torace utilizzando due coppie di emostatici, esponendo il cuore.
  5. Inserire un ago 26 G attaccato ad una siringa da 5 ml nel ventricolo sinistro e tagliare l'atrio destro. Profumato con temperatura ambiente o soluzione fisiologica phosphate salina tamponata (PBS) finché il fluido diventa chiaro (di solito 3 - 5 minuti).
  6. Rimuovere il cranio con cautela fuori dal cervello utilizzando iris forbici diritte e pinze Dumont.
  7. Tagliare i bulbi olfattivi e il cervelletto con una lama di rasoio in modo che il cervello si adatta nella matrice. Utilizzare questa matrice per tagliare il cervello in anche segmenti. Raffreddare la matrice prima dell'uso per mantenere il tessuto fresco. Posizionare il cervello nella matrice e impostarlo su ghiaccio.
  8. Tagliate il cervello in segmenti coronale 2 mm con due lame di rasoio. Effettuare il primo taglio con una lama di rasoio a partire da 2 mm dalla parte superiore e lasciare questo lama di rasoio sul posto. Fare un altro 2 mm taglio dietro la prima. Rimuovere la prima lama di rasoio con il tessuto allegata. Ripetere questo processo fino a quando tutto il tessuto è stato tagliato a fette.
    NOTA: Ci dovrebbe essere di 4 - 5 segmenti al termine.
  9. Posizionare i segmenti in 24 pozzetti contenenti 2% 2,3,5-triphenyltetrazalium cloruro (TTC), che viene poi posta in un bagno d'acqua superficiale unt 37 ° C per 20 min. Posizionamento ciascun segmento in un pozzo individuo aiuta a tenerli nell'ordine in cui sono stati tagliati. Assicurarsi che la soluzione TTC copre completamente i segmenti di tessuto. Dopo 10 min girare tutte le fette su.
  10. Mettere una piccola quantità di formalina al 10% nei pozzetti di una nuova piastra da 24 pozzetti e trasferire i segmenti da questa piastra nell'ordine in cui sono stati tagliati.
  11. Scansione segmenti nel computer e analizzare le dimensioni dell'infarto come percentuale della fetta intera cervello 6 utilizzando il software di analisi ImageJ (NIH 1,57 Immagine Software) 6.
    1. Outline dell'area infartuata per generare una misura dell'area. Successivo misurare l'intero emisfero controlaterale per determinare l'area. Dividere la zona infartuata dalla zona dell'emisfero controlaterale e moltiplicare per 100 per determinare il volume dell'infarto.

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Risultati

I topi sottoposti a 30 minuti di ischemia cerebrale MCAO-indotta (Figura 1), seguito da un periodo di riperfusione (24 hr e 1 sett sono presentati qui, ma la lunghezza della riperfusione può essere variata). La mortalità durante MCAO è stato minimo (circa il 2%). ischemia Post, il tasso di mortalità (entro le prime 24 ore) è stato di circa il 26%.

Laser Doppler flussimetria stata utilizzata per confermare sang...

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Discussione

Dal suo concepimento 20 anni fa, il modello MCAO di ictus umana coinvolge l'inserimento di un filamento è stato utilizzato in un gran numero di studi. Ciò è principalmente dovuto al fatto che imita ciò accade clinicamente nella forma più comune di ictus (cioè, ictus ischemico). Il corpo striato è più sensibile all'ischemia rispetto alla corteccia cerebrale, e come tale, la lunghezza del tempo ischemico si tradurrà in se sia il striato e la corteccia dorsolaterale saranno interessati, o solo il corpo str...

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Dichiarazioni

Gli autori non hanno nulla da rivelare.

Ringraziamenti

Questo lavoro è stato finanziato dal National Institute of Health, dal National Heart Lung and Blood Institute (NIH e NHLBI; HL125572-01A1) e il fondo di avviamento LSUHSC-S a F.N.E. Gavins.

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Topi maschi C57BL / 6Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME# 000664
ketamina cloridratoMorris & Dickson, Shreveport, LA67457-108-10
XylazineAkorn, Inc, Lake Forest, ILNADA# 139-236
Sistema di controllo della temperatura CCFHC, Bowdoin, ME40-90-8D
Mini sonda termistore rettaleFHC, Bowdoin, ME40-80-5D-02
TermoforoFHC, Bowdoin, ME40-90-2-06
ClippersAmazon, Bellevue, WA#64800
70% etanoloWorldwide Medical Products, Bristol, PA#51011023
Microscopio da dissezioneOlympus, Center Valley, PASZ40
Forbici per iride (diritte)Fine Science Tools, Foster City, CA11251-20
Pinze Dumont (punta piegata a 45 gradi)Fine Science Tools, Foster City, CA11297-00
Clip per micro vasiFine Science Tools, Foster City, CA18055-05
Forbici a molla per micro dissezione (diritte)Fine Science Tools, Foster City, CA14088-10
Divaricatori (smussati)Fine Science Tools, Foster City, CA18200-11 (Helen usata 17022-13)
Applicatori con punta in cotoneFisher Scientific, Waltham, MA23-400-100
Spugne di garzaCovidien, Mansfield, MA#9023
7-0 sutura chirurgica intrecciata in setaBraintree Scientific, Braintree, MASUT-S103
0,9% cloruro di sodioMorris & Dickson, Lake Forest, IL0409-4888-20
6-0 sutura media MCAO (monofilamento rivestito in gomma siliconica)Doccol Corporation, Sharon, MA6023PKRe
Sofsilk 6-0 seta intrecciata rivestita in siliconeCovidien, Mansfield, MASUT-14-1
CarprofenPfizer, New York, NYNADA# 141-199
PuralubeDechra, Norwich, Regno UnitoNDC 17033-211-38
Regolatore di temperatura PhysitempHarvard Apparatus, Holliston, MATCAT-2AC
Lampada termicaHarvard Apparatus, Holliston, MAHL-1
Sonda doppler laserAD Instruments, Colorado Springs, COMSP100XP
piastre a 24 pozzettiFisher Scientific, Waltham, MA#353226
Phosphate buffered soluzione salina (PBS)Life Technologies, Carlsbad, CA20012-050
Lamette da barba a filo singoloFisher Scientific, Waltham, MA12-640
2,3,5-trifeniltetrazalium cloruro (TTC)Sigma Aldrich, St. Louis, MOT8877-50G
Affettatrice per matrici cerebrali di topoBraintree Scientific, Braintree, MABS-A 5000C
Bagno d'acquaVWR, Radnor, PA#182
10% formalinaSigma Aldrich, St. Louis, MOHT501128-4L
Software di analisi ImageJNIH, Bethesda, MDdownload
DivaricatoreAcquisto di dispositivi medici, Newcastle, CAMP-740
gratuito

Riferimenti

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