Un protocollo modificato per la manipolazione ploidia utilizza uno shock termico per indurre una stalla di un ciclo in cytokinesis in embrione precoce. Questo protocollo è illustrato nel zebrafish, ma può essere applicabile ad altre specie.
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Articolo metodologico
* These authors contributed equally
Un protocollo modificato per la manipolazione ploidia utilizza uno shock termico per indurre una stalla di un ciclo in cytokinesis in embrione precoce. Questo protocollo è illustrato nel zebrafish, ma può essere applicabile ad altre specie.
Manipolazione di ploidia permette trasformazioni utili, come diploidi a tetraploidi, o aploidi a diploidi. Nella rerio Danio zebrafish, in particolare la generazione di diploidi gynogenetic omozigoti è utile in analisi genetica perché permette la produzione diretta di omozigoti da un'unica madre eterozigote. Questo articolo descrive un protocollo modificato per la duplicazione di ploidia base ad un impulso di calore durante il primo ciclo cellulare, Heat Shock 2 (HS2). Attraverso l'inibizione della duplicazione centriole, questo metodo si traduce in una precisa stalla divisione cellulare durante il secondo ciclo cellulare. La precisione di un ciclo di divisione stallo, accoppiato ad inalterato duplicazione del DNA, si traduce in tutta la duplicazione del genoma. Protocolli associati a questo metodo includono uovo e la raccolta dello sperma, il trattamento UV di sperma, la fecondazione in vitro e impulso di calore per provocare una sola cella di ritardo divisione del ciclo e la duplicazione di ploidia. potrebbe essere applicata una versione modificata di questo protocolloper indurre cambiamenti di ploidia in altre specie animali.
Questo protocollo permette la manipolazione di ploidia in embrioni di zebrafish, come ad esempio la generazione di diploidi omozigoti gynogenetic da aploidi gynogenetic (Figura 1) o la produzione di tetraploidi. Questo risultato è ottenuto inducendo un ritardo nella citochinesi corrispondente precisamente a un ciclo cellulare (Figura 2A, 2B). La chiave di ritardo di un ciclo in citocinesi è ottenuta mediante trattamento con shock termico. Il protocollo standard di shock termico (HS) come originariamente descritto da Streisinger e colleghi coinvolto un impulso temperatura durante il periodo di 13-15 MPF, risultando in un unico ciclo di divisione cellulare stallo durante il primo ciclo cellulare 1. L'efficienza di questo protocollo è stato recentemente migliorato dalla scansione dei primi cicli cellulari con una finestra temporale scorrevole di trattamento shock termico. Questa scansione individuato un punto secondo momento per una scossa di calore, ancora all'interno del primo ciclo cellulare (22-24 MPF), che si traduce in un più alto tasso di embryo con un ciclo di divisione cellulare di stallo, che in questo caso riguarda il secondo ciclo cellulare 2. L'osservazione che le manipolazioni sperimentali durante il primo ciclo cellulare interferiscono con la divisione cellulare durante il secondo ciclo cellulare e provocano DNA duplicazione di contenuti è stata riportata anche in altre specie di pesci 3,4. Ci riferiamo a questo protocollo modificato come Heat Shock 2 (HS2 - il termine "2" indica che l'impulso di calore avviene in un punto temporale entro il metodo HS standard e che il ritardo del ciclo cellulare causata da HS2 si verifica durante il secondo ciclo cellulare ). Questi studi hanno dimostrato che la base di arresto citochinesi dopo shock termico è l'inibizione della duplicazione centriole durante l'impulso di calore, che influenza la formazione del fuso e induzione solco nella seguente ciclo cellulare. Risultati HS2 rendimenti di arresto del ciclo cellulare si avvicinano al 100%, e tassi di ploidia duplicazione fino a 4 volte superiore rispetto HS di serie 2.
ingegno embrioni trattatiha shock termico durante cella ciclismo blastomeri presentano molti effetti deleteri, suggerendo che shock termico colpisce di più processi necessari per la divisione cellulare 2. D'altra parte, se lo shock termico è applicato prima dell'inizio del ciclo cellulare (periodo 0-30 MPF), sembra avere effetti coerenti con interferenza specifico con duplicazione centriolo e non sembra influenzare altri processi cellulari essenziali 2 . Questi studi hanno dimostrato che il tempo prima dell'inizio della divisione blastomere sembra essere un periodo di sviluppo suscettibili di utilizzare shock termico come strumento per manipolare specificamente ploidia attraverso l'inibizione centriolo. La causa di fondo della selettività apparente per shock termico sulla duplicazione centriolo è sconosciuta, ma può essere correlato a una degradazione selettiva delle sottostrutture centrosoma osservati in condizioni di stress termico in alcuni tipi di cellule, come i leucociti 5.
la sincronizzazione temporale di embrionale deluppo è ottenuta tramite fecondazione in vitro (IVF). L'uso di sperma non trattata durante i risultati di fecondazione in embrioni diploide che al momento HS2 indotto un ciclo cytokinesis stallo diventare tetraploide. L'uso di sperma UV-trattati, che porta legami crociati che inattivano il suo DNA, risultati in embrioni aploidi gynogenetic 6, che su HSII indotto un ciclo cytokinesis stallo diventare diploidi gynogenetic 2. A causa del conseguente tutta la duplicazione del genoma, le diploidi gynogenetic ultime siano omozigoti ad ogni singolo locus in tutto il genoma. Per brevità, ci riferiamo a gynogenetic embrioni aploidi come "aploidi", e omozigoti embrioni diploidi gynogenetic come "diploidi omozigoti". Se vitale e fertile, diploidi omozigoti possono essere utilizzate per avviare le linee sterili e letali-libera. omozigosi diretta indotta da HS2 dovrebbe anche essere facilmente incorporato in analisi genetica o schermi genetici, dal momento che diploidi omozigoti dalle femmine che sono portatori eterozigoti di Mutzioni tariffe espositive di omozigosi a (50%) e alti rapporti fissi 2.
Il seguente protocollo descrive passaggi per eseguire HS2 e indurre la duplicazione ploidia con piena omozigosi. Per la produzione tetraploide, soluzione sperma dovrebbe essere trattata. Per la produzione diploide omozigote, lo sperma deve essere inattivato per il trattamento UV. Inoltre, come descritto nella discussione, marcatori pigmento visibili possono anche essere utilizzati per facilitare l'identificazione di diploidi omozigoti. Compagno di Zebrafish principalmente durante i primi 3 hr di inizio del loro ciclo di luce 7, e adulti e le uova sono sensibili ai ritmi circadiani 8, quindi per ottenere i migliori risultati della procedura di fecondazione in vitro dovrebbe avvenire entro questo periodo di tempo.
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Tutti gli esperimenti sugli animali sono stati condotti in base alla University of Wisconsin - Madison e Istituzionale cura degli animali e le linee guida Comitato Usa (IACUC) (University of Wisconsin - Madison numero Assurance A3368-01).
1. Selezione femmine per Raccolta Egg tramite accoppiamento interrotta
NOTA: i protocolli di fecondazione in vitro basati basano su l'estrusione di uova mature dalle femmine tramite pressione manuale 9. protocolli precedenti hanno usato le femmine direttamente dai carri armati o in coppia accoppiamenti senza le femmine in fase di comportamento rilascio di uova, ma solo una piccola parte di queste donne (circa il 20% o meno, a seconda della linea di pesce zebra) produrre uova indurito e competenti che la pressione manuale. In una procedura di miglioramento, le femmine sono pre-ordinati per la deposizione delle uova con l'osservazione visiva diretta, seguita da immediata interruzione di accoppiamento. Questa procedura è molto efficace, come quasi tutte le femmine pre-selezionati attraverso questo interrotto accoppiamento rendimento passo uova indurito e competentisu pressione manuale.
2. Preparazione di una soluzione di sperma
NOTA: IVF rElies sull'esposizione di uova mature per una soluzione di sperma. Questa soluzione può essere trattata, per generare zigoti diploidi (che in seguito al trattamento HS2 diventare embrioni tetraploide) o UV-trattati, per generare zigoti aploidi (che in seguito al trattamento HS2 diventano omozigoti embrioni diploidi). Precedente protocolli di preparazione degli spermatozoi hanno suggerito l'uso di tubi capillari per raccogliere milt dalla regione anale dei maschi dal vivo, ma questo era un processo inefficace come solo una piccola frazione dei maschi ha prodotto milt 9. Il protocollo presentato di seguito si basa invece sulla preparazione degli spermatozoi dai testicoli sezionati tranciate, che conduce a risultati più affidabili.
3. Il trattamento UV
NOTA: trattamento UV è utilizzata per reticolare DNA degli spermatozoi in modo da renderla inattiva nell'embrione. Questo passo viene utilizzato solo per la produzione di embrioni gynogenetic diploide gynogenetic aploidi o omozigoti. soluzione di sperma per il trattamento UV deve essere separato da pezzi di testicoli (passo 2,4), come grandi pezzi possono proteggere lo sperma di trattamento UV.
4. Estrusione Manuale di uova mature
NOTA: Le femmine ottenuti dalla interruzione della accoppiamenti naturali si trasformano facilmente le uova sotto anestesia e pressione manuale. Durante questa procedura, il trattamento tricaine deve essere attentamente controllato per evitare la sovraesposizione che può impedire il recupero delle femmine.
5. fecondazione in vitro
NOTA: la fecondazione in Zebrafish incroci naturali è esterno, a seconda del rilascio simultaneo e l'attivazione da acqua di uova e sperma durante l'accoppiamento. In imita fecondazione in vitro questo processo esponendo le uova soluzione spermatozoi in presenza di acqua. Volume dell'acqua è originariamente piccola (1 ml) al fine di aumentare la concentrazione di spermatozoi efficace. Binding da parte dello spermatozoo si verifica entro 15-20 secondi 10 </ Sup>, e il volume d'acqua possono essere aumentati. Chorion sollevamento contribuisce ulteriormente alla stretta di sincronizzazione della frizione limitando la finestra per la competenza per l'associazione degli spermatozoi 11,12. Gli embrioni risultanti pertanto mostrano in gran parte simultanee cicli di divisione cellulare durante le fasi di scissione precoce.
6. Trattamento shock termico
NOTA: Una scossa di calore applicata in embrione precoce inibisce centriolo la duplicazione, risultando in un complemento incompleta di centrioli per guidare la formazione del fuso durante il successivo ciclo cellulare 2. L'assenza di mandrino a sua volta provoca la mancanza di formazione solco 13.
7. La selezione per gli embrioni con un One-ciclo Citochinesi Stall
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Nonostante la unicellulare ciclo citochinesi stallo, la replicazione del DNA avviene normalmente in tali embrioni, causando la duplicazione del contenuto di DNA dell'embrione (Figura 1). Il protocollo Streisinger Heat Shock (standard HS) comporta un impulso di calore durante il periodo di 13-15 minuti dopo la fecondazione (MPF) e induce principalmente cytokinesis arresto nel corso della prima divisione cellulare embrionale a 35 MPF 1,2, mentre il metodo de...
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passaggi critici
E 'fondamentale per lavorare in condizioni di effettivo fecondazione in vitro. Per assicurare una buona scorta di uova mature (step 1), le femmine impostati per l'accoppiamento non avrebbe dovuto essere istituito nel croci di accoppiamento per almeno 5 giorni e dovrebbe apparire gravide. Durante l'interruzione di allevamento, un osservatore può monitorare 15-30 carri armati in modo adeguato per la prima apparizione di estrusione uovo naturale. Interruzione di accopp...
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Gli autori non hanno interessi finanziari concorrenti.
Questo lavoro è stato supportato dalle sovvenzioni NIH R21 HD068949-01 e RO1 GM065303.
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| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| Scatole di accoppiamento per pesci zebra | Aqua Schwarz | SpawningBox1 | |
| NaCl | Sigma | S5886 | |
| KCl | Sigma | P5405 | |
| Na2HPO4 | Sigma | S3264 | |
| KH2PO4 | Sigma | P9791 | |
| CaCl< sub>2 | Sigma | C7902 | |
| MgSO4-7H2O | Sigma | 63138 | |
| NaHCO3Sigma | S5761 | ||
| Tricaina | Western Chemical | Tricaine-D (MS 222) | Approvato dalla FDA (ANADA 200-226) |
| Tris base | Sigma | 77-86-1 | per preparare 1 M Tris pH 9.0 |
| HCl | Sigma | 920-1 | per preparare 1 M Tris pH 9.0 |
| Rete da pesca (maglia fine) (4-5 pollici) | PennPlax | (ThatFishThatPlace # 212370) | disponibile in ThatFishThatPlace |
| Cucchiaio | disponibile nella maggior parte dei negozi standard | ||
| Forbici da dissezione | Fine Science Tools | 14091-09 | |
| Pinze da dissezione | Dumont | SS | disponibile da Fine Science Tools |
| Stereoscopio da dissezione (con sorgente di luce trasmessa) | Nikon | SMZ645 | o equivalente |
| Sorgente di luce riflettente (bracci LED) | Fostec | KL1600 LED | o piastre |
| di Petri equivalenti Diametro | qualsiasi produttore Tubi | ||
| Eppendorf 1,5 ml | qualsiasi produttore | ||
| Secchiello per | il ghiaccioqualsiasi produttore | ||
| Pipetteman P-1000 | qualsiasi produttore | ||
| Puntali per pipette 1.000 &; | qualsiasi maker | ||
| Spatola stretta | Fisher | 14-374 | |
| Piatto di vetro a depressione | Corning Inc | 722085 (Fisher cat. No 13-748B) | disponibile presso Fisher Scientific |
| Lampada UV | UVP | modello XX-15 (cat No. UVP18006201) | disponibile presso Fisher Scientific. Sebbene non siano state osservate da noi con questo modello, è stato osservato che alcune sorgenti UV subiscono una diminuzione dell'intensità nel tempo (in tal caso, vedere Modifiche e risoluzione dei problemi) |
| Occhiali | qualsiasi produttore | ||
| Asciugamani | qualsiasi produttore | ||
| Kimwipes | Kimberly-Clark | 06-666-11 | disponibile da Fisher Scientific |
| Timer cronometro | qualsiasi maker | ||
| Bottiglia di lavaggio | Thermo Scientific | 24020500 | disponibile da Fisher Scientific |
| Colino | disponibile nei negozi di cucina | ||
| becher, 250 ml (2) | Corning Inc. | 1000250 | disponibile da Fisher Scientific |
| bagnomaria (2) | qualsiasi produttore, con accurary a 0,1 C (es. Shel Lab H2O Bath Series) | ||
| Hanks' Soluzione 1 | vedi sopra | vedi sopra vedi sopra | 8,0 g NaCl, 0,4 g KCl in 100 ml ddH2O. Conservare a 4°C. |
| Hanks' Soluzione 2 | vedi sopra | vedi sopra | 0,358 g Anidro Na2HPO4, 0,6 g KH2PO4 in 100 ml ddH2O. Conservare a 4 °C. |
| Hanks' Soluzione 4 | vedi sopra | vedi sopra, 0,72 | g di CaCl2 in 50 ml di ddH2O. Conservare a 4°C. |
| Hank's Premix | vedi sopra | vedi sopra | aggiungere, nel seguente ordine: 10,0 ml Soluzione 1; 1,0 ml Soluzione 2; 1,0 ml Soluzione 4; 86,0 ml ddH2O; 1,0 ml Soluzione 5. Conservare a 4 gradi C |
| Hanks' Soluzione 6 | vedi sopra | vedi sopra | 0,33 g NaHCO3 in 10 ml ddH2O. Preparare fresco la mattina della procedura di fecondazione in vitro. |
| Soluzione di Hank (soluzione finale) | vedi sopra | vedi sopra | Combine 990 μ l di Hank' s Premix e 10 μ l di soluzione 6 appena preparata (NaHCO3 solution) |
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