Un protocollo per reazioni sicuro litiazione Utilizzando organolitio Reagenti

Sommario

Viene descritto l'uso sicuro e corretto dei reagenti organolitio.

Abstract

reattivi di organo-litio sono potenti strumenti nella cassetta degli attrezzi del chimico sintetico. Tuttavia, la natura estrema piroforico dei reagenti più reattivi garantisce la tecnica corretta, una formazione approfondita e corretta dispositivi di protezione individuale. Per aiutare nella formazione dei ricercatori svolta reattivi di organo-litio, un approfondito, step-by-step di protocollo per l'uso sicuro ed efficace di terz -butyllithium su una linea di gas inerte o all'interno di un cassetto portaoggetti è descritto. Come reazione di modello, preparazione di litio tert-butil amide dalla reazione di tert-butil ammina con un equivalente di litio tert-butil è presentato.

Introduzione

reattivi di organo-litio (RLI) sono basi potenti che sfruttano i legami non polari, forti di idrocarburi per generare basi coniugate che possono deprotonate quasi qualsiasi composto di acidità anche moderata. Essi servono come alternative più aggressivi ad ammidi litio (ad esempio, LDA) e reagenti di Grignard. La loro incredibilmente forte basicità li rende di grande utilità nella sintesi organiche e inorganiche, e la loro ampia applicabilità è stata accuratamente descritta in diverse recensioni recenti ^1-3. reattivi di organo-litio possono facilmente deprotonate acidi estremamente deboli quali alcoli, ammine, e idrocarburi sia benzilici e alifatici. La reazione è guidato dalla formazione di una stalla forte, legame, alchile CH.

Li ⁺ R ^- + HX → LiX + RH (1)

Concetti generali circostanti reattivi di organo-litio sono stati esaminati ^4-7, ma noiqui evidenziare l'utilità di questi reagenti di sfruttare la diversa pK _a valori di più idrocarburi differenti per selezionare una base coniugata con appropriata alimentazione deprotonating. Per esempio, poiché l'acidità di idrocarburi alifatici diminuisce con livelli crescenti di sostituzione (ad esempio, 1 °> 2 °> 3 °), terz -butyllithium è il reagente alkyllithium più aggressivo, mentre metillitio è il più delicato. Fenillitio è notevolmente più mite rispetto metillitio a causa della capacità del fenilico di delocalizzare la carica dell'anione fenile deprotonato. Così, i reattivi di organo-litio più comunemente usati sono, in ordine crescente di basicità: PHLI -BuLi BuLi. Mentre precisi valori di pK _a delle alcani protonati sono difficili da misurare a causa della loro mancanza di acidità, pK approximate _un valori sono forniti nella tabella 1 ^7-10 unlungo con altri reagenti protici incontrate comunemente deprotonato da reattivi di organo-litio in chimica sintetica. Tabella 1 prevede, in sintesi, uno strumento visivo per prevedere quali basi possono essere usati per deprotonate che acidi.

Al di là di chimica acido-base, i reagenti alkyllithium sono state sfruttate in chimica inorganica e organometallica come mezzo per fornire leganti a base di carbonio ^11,12, reagenti transmetallate nella catalisi ^13-15, o facilitare la reattività organometallica da fotolito legame M-Me omolisi ^{16, 17.} Mentre reagenti alkyllithium sono termodinamicamente basi molto forti, la loro reattività può essere lenta in alcune reazioni, che richiede l'ottimizzazione delle condizioni di reazione ^18. Generalmente, il loro comportamento cinetico può essere migliorata mediante sostituzione dello ione litio acido Lewis con un acido debole Lewis come il potassio, come si vede nella generazione di "base di Schlosser" di BuLi e tert potassio -butoxide ^19.

Mentre l'utilità dei reattivi di organo-litio in sintesi è innegabile, l'uso di questi reagenti richiede precauzioni appropriate. I reagenti sono piroforico, reagire violentemente in aria o con acqua e con una reazione esotermica vigorosa. Essi generano organiche volatili che spesso accendono a causa delle alte temperature di decomposizione. Così, gli incendi possono verificarsi durante lithiations, in particolare quando accurate procedure operative standard non vengono seguite. Più infame è il caso di un allieva di laurea di recente laureato della University of California, Los Angeles (UCLA), che lavora come assistente di ricerca. Come risultato di un tragico incidente durante una reazione litiazione con il reagente organolitio più reattiva, litio terz butil, lo studente ricevuto ustioni fatali quando una siringa piena di soluzione venne a parte e acceso i vestiti ^20. Tra gli errori commessi erano l'uso di una siringa impropriamente dimensioni unND ago, la mancanza di dispositivi di protezione adeguati (DPI), e un fallimento per usare la doccia di sicurezza disponibili ^20. La natura sensibile dei reagenti carbanion comuni ha ispirato lo sviluppo di alternative più sicure in solventi ad alta polarità ^21, come eutettiche miscele di solventi ^22-24, e per i reagenti di Grignard, anche l'acqua ^25-27. Tuttavia, la versatilità di reattivi di organo-litio li rende di continuo programma di utilità per il prossimo futuro.

L'obiettivo di questo protocollo e sperimentare visualizzato è quello di dimostrare un approccio approfondito e attento a litiazione, accessibile a qualsiasi studente di chimica ben addestrato, che ha bisogno di reattivi di organo-litio. La nostra speranza è che questo protocollo di accesso aperto illustrerà che cosa fare (e cosa non fare) per ottenere un litiazione di successo e sicuro, che altri laboratori possono utilizzare questa pubblicazione come una risorsa di formazione, e che attraverso questo approfondita, demonstrati visivasu, futuri incidenti possono essere evitati. Qui, un protocollo sicuro per litiazione utilizzando litio tert-butil più reattiva viene descritta, che può essere adattato per l'uso con i reagenti organolitio meno reattivi.

Protocollo

NOTA: ^{le soluzioni di}BuLi (1,7 M in pentano) e la terz-butilammina anidra sono state acquistate e utilizzate immediatamente, senza purificazione. In base alla nostra esperienza, questo protocollo funziona meglio con i reagenti appena acquistati. La standardizzazione del reagente organolitio può essere impiegata tramite titolazione con dibromoetano²⁸, acido difenilacetico²⁹ o N-pivaloilanilina³⁰, poiché le concentrazioni dei reagenti organolitio commerciali possono variare e la qualità dei reagenti si degrada nel tempo. Il pentano è stato purificato utilizzando un sistema di purificazione a solvente. I solventi sono stati degassati e conservati su setacci molecolari attivati per 24 ore prima dell'uso.

1. Preparazione dello spazio per la cappa

NOTA: Vedere la Figura 1.

1. Libera il cofano da tutto il disordine.
2. Riempire un piccolo becher con un volume di toluene approssimativamente uguale al volume di reagente organolitio da utilizzare (in questo caso, 10 ml per il protocollo su piccola scala e 50 ml per il protocollo su larga scala) e coprire con un vetro d'orologio di dimensioni adeguate.
3. Preparare un becher di isopropanolo con un volume circa 5 volte la quantità di reagente organolitio da utilizzare (qui, 50 ml per il piccolo e 250 ml per il grande) e coprire con un vetro di orologio di dimensioni adeguate.
4. Preparare un becher contenente pellet di ghiaccio secco riempiti fino alla linea del volume circa 10 volte il volume di reagente organolitio da utilizzare (in questo caso, 100 ml per la piccola scala e 500 ml per la grande).
5. Prima di procedere ulteriormente, ispezionare il sigillo/tappo dell'agente litizzante per verificare la presenza di accumuli corrosivi. Se la tenuta è compromessa, smaltire il reagente aggiungendolo lentamente a 8-10 volte il suo volume di ghiaccio secco in un becher.

2. Procedura per la Lite su Piccola Scala in una Cappa

NOTA: Vedere la Figura 1.

1. Caricare un pallone Schlenk da 25 ml con una barra di agitazione e ^{un BuNH}₂ pulito (1,8 ml, 17,1 mmol) e montarlo con un setto di gomma.
2. Degassare il ^BuNH₂ aprendo il rubinetto del pallone Schlenk e ruotando brevemente la linea Schlenk per aspirare brevemente (~1 sec; ^EBuNH₂ è volatile ed evapora se tenuto sotto vuoto). Riempire immediatamente con gas inerte ruotando il rubinetto Schlenk su gas inerte. Ripeti altre due volte. Chiudere il rubinetto del pallone per isolare il pallone.
3. Preparare una coperta di gas inerte collegando tre tubi a un adattatore a "T" di vetro. Collegare un tubo a una fonte di gas inerte, un secondo a un gorgogliatore d'olio e un terzo a un adattatore per ago Luer-lock.
4. Spurgare l'apparecchio a caucciù con gas inerte per 5 minuti.
5. Rallentare la portata in modo che alcune bolle al secondo passino attraverso il gorgogliatore dell'olio.
6. Inserire l'ago della coperta di gas inerte nel setto del pallone di reazione e immergere il pallone in un bagno di ghiaccio secco/acetone con un agitatore magnetico. Mescolare delicatamente fino a quando il pallone non si sarà raffreddato.
7. Fissare il flacone ^tBuLi (25 ml, 1,7 M in pentano) a un supporto ad anello e rimuovere il tappo esterno. Se presente, rimuovere il Parafilm e rimuovere il grasso.
8. Selezionare una siringa di vetro da 20 ml e uno stantuffo di dimensioni adeguate. Lo stantuffo dovrebbe scorrere facilmente e non dovrebbe essere in grado di oscillare o vibrare. Se un pollice viene posizionato sulla punta della siringa per sigillarla, lo stantuffo non deve essere estratto facilmente.
9. Inserire la siringa di vetro da 20 ml con un ago per siringa lungo (12 pollici) e flessibile. Assicurarsi sempre di selezionare una siringa con un volume almeno doppio del volume del reagente da prelevare e assicurarsi sempre di collegare saldamente l'ago alla siringa.
10. Rimuovere l'adattatore dell'ago per la coperta di gas inerte dal pallone di reazione e spostarlo nel flacone di terz-butillitio, perforando il setto del flacone per mettere il flacone del reagente sotto la pressione ambiente del gas inerte.
    1. In alternativa, utilizzare un adattatore di trasferimento all'ingresso del setto del fornitore del reagente come coperta di gas inerte. Collegare l'adattatore di trasferimento dell'ingresso del setto al flacone del reagente e aprire i tappi laterale e superiore. Collegare un tubo Schlenk al braccio laterale e spurgare con gas inerte. Durante lo spurgo, sostituire il tappo superiore con un setto. Lasciare il rubinetto della linea Schlenk aperto all'adattatore di trasferimento dell'ingresso del setto per mantenerlo sotto pressione positiva.
       NOTA: Il venditore commerciale suggerisce l'uso di una fonte di gas inerte pressurizzato invece di una coperta. Ciò consente di "spingere" il reagente nella siringa invece di essere aspirato tirando la siringa. Se l'impostazione della contropressione non è corretta, la sovrapressurizzazione può causare la fuoriuscita dello stantuffo, esponendo il reagente all'aria. Inoltre, la contropressione richiede che lo sperimentatore applichi una pressione uguale e contraria sullo stantuffo con il pollice una volta raggiunto il volume desiderato, in modo che il volume nella siringa sia mantenuto costante. Ciò può causare schizzi del reagente quando l'ago viene estratto dal setto. Pertanto, gli autori preferiscono l'uso di una coperta di gas inerte a pressione ambiente.
11. Spurgare la siringa con gas inerte. Aprire un tubo Schlenk non occupato per inertizzare il gas in modo che vi sia un flusso delicato di gas inerte fuori dal tubo Schlenk. Posizionare l'ago della siringa senza stringere l'estremità del tubo e tirare lo stantuffo verso l'interno e verso l'esterno più volte per spurgare l'interno della siringa con gas inerte.
12. Con lo stantuffo della siringa completamente premuto, perforare il setto del flacone e immergere l'ago nel reagente.
13. Tirare delicatamente indietro lo stantuffo fino a quando non è stato aspirato un eccesso (~11 ml) di reagente nella siringa (non capovolgere mai il flacone del reagente). Espellere il gas nello spazio di testa e il reagente in eccesso dalla siringa flettendo l'ago in modo che la siringa sia rivolta verso l'alto e quindi premendo lo stantuffo fino a quando non c'è spazio di testa e ci sono 10,0 ml di reagente nella siringa. A questo punto, rilassare la flessione dell'ago della siringa, girando la siringa con il diritto rivolto verso l'alto.
14. Con l'ago della siringa ancora nel setto del flacone, spostare nuovamente l'adattatore dell'ago della coperta di gas inerte nel setto del pallone dei reagenti e perforarlo.
15. Rimuovere l'ago della siringa dal setto del flacone utilizzando una mano libera (non tirare mai la siringa per rimuovere l'ago, poiché l'ago potrebbe staccarsi). Alcune fiamme possono essere osservate dopo la rimozione dell'ago dal setto. Forare il setto di gomma del pallone di reazione con l'ago della siringa lunga e sospenderlo sopra il ^BuNH₂ agitato.
16. Premere lentamente lo stantuffo per aggiungere tutta la soluzione ^tBuLi goccia a goccia al ^tBuNH₂ agitato.
17. Rimuovere l'ago lungo della siringa dal setto, lasciando l'ago della coperta di gas inerte nel setto del pallone di reazione.
18. Rimuovere il vetro dell'orologio dal becher di toluene e aspirare un volume di toluene approssimativamente uguale al volume di ^tBuLi utilizzato (~10 ml) nella siringa per diluire il ^{residuo di t}BuLi.
19. Rimuovere il vetro dell'orologio dal becher di isopropanolo, inserire l'ago lungo nell'isopropanolo e svuotare la soluzione diluita nella siringa nell'isopropanolo.
20. Sciacquare la siringa più volte con isopropanolo per rimuovere il reagente residuo, dopodiché la siringa è pulita.
21. Sigillare il setto del flacone del reagente ^conun po' di grasso per evitare perdite nei siti di puntura e posizionare un pezzo di Parafilm sul setto unto. Riposizionare il cappuccio esterno.
22. Togliere il pallone dal bagno di ghiaccio e mescolare in un'atmosfera di gas inerte fino a raggiungere la temperatura ambiente.
23. Rimuovere l'ago della coperta di gas inerte.
24. Conservare il matraccio a -30 °C per una notte. Trascorso questo tempo, si osserverà un solido polveroso bianco di [LiNH^tBu]₈.
25. Filtrare la soluzione, sciacquare il solido con pentano freddo in atmosfera inerte e asciugare a vuoto.

3. Procedura per la Lite su Larga Scala in una Cappa

1. Caricare un pallone Schlenk da 100 ml con una barra di agitazione e un ^BuNH₂ pulito (9 ml, 85,5 mmol) e montarlo con un imbuto aggiuntivo che contenga almeno 50 ml. Agganciare l'imbuto di aggiunta al pallone utilizzando un keck clamp. Tappare la parte superiore dell'imbuto di addizione con un setto di gomma. Chiudere il rubinetto dell'imbuto di addizione.
2. Degassare il ^BuNH₂ aprendo il rubinetto del pallone Schlenk e ruotando brevemente la linea Schlenk per aspirare brevemente (~1 sec; ^EBuNH₂ è volatile ed evapora se tenuto sotto vuoto). Riempire immediatamente con gas inerte ruotando il rubinetto Schlenk su gas inerte. Ripeti altre due volte. Chiudere il rubinetto del pallone per isolare il pallone e l'imbuto di addizione.
3. Preparare una coperta di gas inerte collegando tre tubi a un adattatore a "T" di vetro. Collegare un tubo a una fonte di gas inerte, un secondo a un gorgogliatore d'olio e un terzo a un adattatore per ago Luer-lock.
4. Spurgare l'apparecchio a caucciù con gas inerte per 5 minuti.
5. Rallentare la velocità di flusso in modo che alcune bolle al secondo passino attraverso il gorgogliatore dell'olio.
6. Fissare la bottiglia ^tBuLi a un supporto ad anello e rimuovere il tappo esterno. Rimuovere il Parafilm e rimuovere il grasso.
7. Trasferire la coperta di gas inerte nel setto dell'imbuto di addizione. Immergere il pallone in un bagno di ghiaccio secco per raffreddarlo.
8. Utilizzando un'altra linea di gas inerte, applicare un flusso delicato di gas inerte alla bombola ^BuLi.
9. Inserire un'estremità di una cannula nel flacone ^{di t}BuLi e sospenderla sopra la soluzione.
10. Inserire l'altra estremità nell'imbuto di aggiunta in modo che la punta sia al di sotto del braccio laterale di equalizzazione della pressione.
11. Abbassare l'estremità della cannula sopra il ^tBuLi nel liquido e controllare la velocità di aggiunta tramite la linea del gas inerte. Riempire l'imbuto di aggiunta fino alla linea da 50 ml.
12. Al termine dell'aggiunta, rimuovere l'estremità della cannula dalla soluzione del reagente litizzante e lasciarla sospesa sopra il reagente ^tBuLi.
13. Rimuovere l'estremità opposta della cannula dall'imbuto di addizione.
14. Rimuovere l'estremità della cannula nel flacone ^tBuLi. Quindi, rimuovere la linea del gas inerte dalla bombola ^tBuLi.
15. Ruotare il rubinetto dell'imbuto di addizione per aggiungere il ^tBuLi goccia a goccia all'agitatore ^tBuNH₂.
16. Sigillare il setto del flacone del reagente ^conun po' di grasso per evitare perdite nei siti di puntura e posizionare un pezzo di Parafilm sul setto unto. Riposizionare il cappuccio esterno.
17. Rimuovere l'imbuto di addizione dal pallone di Schlenk seguendo i seguenti passaggi:
    1. Porre il pallone di Schlenk sotto pressione positiva di gas inerte aprendo il rubinetto di arresto del pallone di Schlenk e il rubinetto di arresto della linea di Schlenk. Rimuovere il keck clamp e l'imbuto di addizione dal pallone Schlenk. Il pallone sarà protetto da un flusso di gas inerte fuori dal pallone, ma l'imbuto di aggiunta potrebbe fumare o infiammarsi brevemente in caso di esposizione all'aria.
    2. Asciugare il grasso sul collo interno del pallone di Schlenk utilizzando un tovagliolo di carta inumidito con esani e ripetere l'operazione fino a quando il vetro smerigliato del pallone appare asciutto. Tappare il pallone con un setto di gomma.
    3. Posizionare l'ago della coperta di gas inerte nel setto del pallone di Schlenk.
18. Togliere il pallone dal bagno di ghiaccio e mescolare in un'atmosfera di gas inerte fino a raggiungere la temperatura ambiente.
19. Rimuovere l'ago della coperta di gas inerte.
20. Conservare il matraccio a -30 °C per una notte. Trascorso questo tempo, si osserverà un solido polveroso bianco di [LiNH^tBu]₈.
21. Filtrare la soluzione, sciacquare il solido con pentano freddo in atmosfera inerte e asciugare a vuoto.

4. Procedura per la Lite in un Glovebox

1. Portare tutti i reagenti, un pallone di reazione, una barra di agitazione, un tappo e un essiccatore unto (o un altro contenitore sigillabile da utilizzare per i rifiuti) nella scatola a guanti attraverso l'anticamera.
2. Caricare un pallone con una barra di agitazione e degassare puro ^tBuNH₂ (1,8 ml, 17,1 mmol). Coprire il matraccio con un tappo di vetro o un setto per evitare l'evaporazione della terz-butiliammina volatile.
3. Fissare il flacone ^tBuLi (25 ml, 1,7 M in pentano) a un supporto ad anello e rimuovere il tappo esterno. Opzionale: rimuovere il tappo del setto utilizzando un apribottiglie, con il flacone saldamente bloccato in posizione. Una volta rimosso il tappo della bottiglia, non rimuovere la bottiglia dal vano portaoggetti fino a quando non è vuota. Se rimosso, spegnere accuratamente il ^BuLirimanente in una cappa con un reagente di tempra appropriato come ghiaccio secco o isopropanolo.
4. Preparare una piccola fiala di ~10 ml di toluene per lavare la siringa dopo l'aggiunta.
5. Inserire una siringa da 20 ml con un ago. Assicurarsi sempre di selezionare una siringa con un volume almeno doppio del volume del reagente da prelevare e assicurarsi sempre di collegare saldamente l'ago alla siringa.
6. Inserire l'ago nel reagente ^tBuLi e tirare delicatamente indietro lo stantuffo fino a quando non è stato aspirato un eccesso (~11 ml) di reagente nella siringa. Quindi, capovolgere la siringa, puntando l'ago verso l'alto.
7. Tenere un tovagliolo di carta vicino all'ago e premere delicatamente lo stantuffo per rimuovere il gas dello spazio di testa fino a quando una microgoccia di reagente non fuoriesce dall'estremità dell'ago. Rimuovere il reagente in eccesso dalla siringa inserendo l'ago nel flacone del reagente e premendo lo stantuffo fino a quando nella siringa rimangono 10,0 ml di reagente. In caso di fuoriuscita di soluzione reagente, pulirla con un tovagliolo di carta o Kimwipe e immergere i rifiuti nell'essiccatore per rifiuti.
8. Togliere il tappo o il setto dal pallone di reazione e aggiungere lentamente il ^tBuLi al ^tBuNH₂ agitato. Poiché la reazione viene eseguita senza bagno freddo, fare attenzione ad evitare di aggiungere il reagente troppo rapidamente, poiché l'esotermia può causare ebollizione. Tappare il pallone di reazione.
9. Aspirare il toluene dal flaconcino di toluene nella siringa per diluire il reagente residuo e posizionare la siringa, l'ago e qualsiasi rifiuto di carta assorbente nell'essiccatore. Sigillare l'essiccatore.
10. Richiudere e conservare il flacone di reagente ^tBuLi, preferibilmente in un congelatore a guanti per migliorarne la longevità.
11. Rimuovere l'essiccatore sigillato contenente la vetreria usata, la siringa con toluene ed eventuali tovaglioli di carta dal vano portaoggetti e riporlo immediatamente in una cappa.
12. Aprire l'essiccatore e svuotare la siringa contenente ^{il diluito t}BuLi in un becher di isopropanolo per spegnere il reagente. Sciacquare la siringa più volte con isopropanolo.
13. Conservare il matraccio di reazione a -30 °C per una notte, dopodiché si osserva un solido bianco in polvere di [LiNH^tBu]₈.
14. Filtrare la soluzione, sciacquare il solido con pentano freddo in atmosfera inerte e asciugare a vuoto.

5. Come Interrompere la Reazione o in Caso di Incendio

NOTA: Vedere la Figura 1.

1. Se in qualsiasi momento è necessario interrompere la reazione, svuotare lentamente il reagente organolitio non utilizzato nella siringa nel ghiaccio secco. Possono verificarsi fiamme quando il reagente viene svuotato, ma il ghiaccio secco dovrebbe spegnerle.
2. Se in qualsiasi momento il toluene o l'isopropanolo prendono fuoco, è sufficiente posizionare il vetro dell'orologio sul becher in modo che le fiamme vengano soffocate.
3. Se si verifica una circostanza in cui un incendio non può essere spento con questo metodo, utilizzare immediatamente l'estintore.
4. Nell'improbabile eventualità che i capelli o gli indumenti prendano fuoco, utilizzare immediatamente la doccia di sicurezza.

Risultati

La resa tipica di questa reazione è ~670 mg (8,5 mmol, ~50%). Ulteriori colture di cristalli possono essere ottenute concentrando il filtrato e raffreddando la soluzione. Tuttavia, la purezza è spesso compromessa da colture aggiuntive. Quando questo protocollo viene seguito attentamente da un ricercatore preparato ed esperto, generalmente procede senza incidenti. Nella nostra esperienza, nei rari casi in cui la reazione deve essere interrotta o si verifica un incendio, la disponibilità di coperture in vetro per orologi, ghiaccio secco e becher di spegnimento in isopropanolo e la localizzazione dell'operazione in una cappa forniscono una contingenza sufficiente.

La conferma del prodotto tramite NMR (Figura 4) o diffrazione di raggi X è necessaria, poiché l'uso di reagenti impuri o contaminati dall'acqua porta spesso al mancato ottenimento del prodotto desiderato. Lo spettro NMR ¹H mostra due picchi, come previsto, in un rapporto di 1:9 (che rappresentano, rispettivamente, il singolo protone ammidico e i nove protoni terz-butilici). L'indicizzazione di un cristallo cresciuto da pentano o esano è coerente con la struttura cristallina riportata del prodotto³¹. NMR (400 MHz, benzene-d₆) δ -1,53 (s, 1H, NH), 1,37 (s, 9H, Bu^t). Unità di cella: P2/n, a = 12,05(2), b = 12,62(2), c = 18,24(3) Å, β = 105,52(5)°, V = 2672(14) ų.

Figura 1: Schema dell'apparato. Viene mostrato l'aspetto dell'interno di un cappuccio per la reazione all'esterno del vano portaoggetti. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 2: La siringa con l'ago. Viene mostrata una siringa da 10 ml con un ago inserito utilizzando una punta Luer-lock. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 3: Tappo della bottiglia sigillato a setto. Il reagente viene venduto dal venditore con un tappo di bottiglia in metallo sigillato con un setto di gomma che può essere forato con un ago. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 4: Spettro NMR a 400 MHz ¹H di LiNH^tBu in C₆D₆. Lo spettro NMR del prodotto mostra i due segnali attesi per i protoni ammidici e terz-butilici, con un rapporto integrale di 1:9, rispettivamente. Il segnale del protiosolvente residuo è contrassegnato con *. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

acido pK_a base butano⁷ >51 ^tBuLi N-butano (2^O carbonio) ⁷ ~50 s-BuLi N-butano (1^O carbonio) ⁷ ~50 BuLi Metano⁷ 48 Meli benzene⁷ 43 PhLi toluene⁷ 40 TolLi R₂NH⁸ 36 RNHLi ArNH₂⁹ 31 ArNHLi ROH⁹ 15 ROLi ArOH^8,9 10 ArOLi

Tabella 1: Valori pKa degli idrocarburi e delle loro corrispondenti basi coniugate litiate.

Discussione

Per questo esperimento di litiazione, l'ammide di terz-butile litio (LiNH^tBu) viene sintetizzata tramite litiazione di terz-butililammina (^tBuNH₂) utilizzando il litio terz-butile (^tBuLi), formando isobutano come prodotto collaterale. Il protocollo descritto è una modifica di un protocollo³¹ precedentemente riportato e procede in base alla seguente reazione:

^EBuNH₂ + ^tBuLi → ^tBuH + 1/8 [LiNH^tBu]₈.      (2)

Il rapporto originale per la sintesi di LiNH^tBu differisce da questo protocollo in quanto impiegava l'uso di litio n-butilico meno reattivo come reagente organolitio. In generale, si dovrebbe sempre scegliere il reagente organolitio meno reattivo quando possibile. Tuttavia, ai fini di questo articolo, gli autori hanno scelto di dimostrare l'uso sicuro della soluzione di litio terz-butile più reattiva in modo che gli spettatori possano osservare la corretta gestione del reagente più impegnativo. Questo protocollo può essere facilmente applicato all'uso dei reagenti organolitio meno reattivi.

Passaggi critici
A causa della natura altamente piroforica dei reagenti organolitio, tutte le operazioni devono essere eseguite in condizioni di atmosfera inerte, che richiedono l'uso di una linea di Schlenk o di gas inerte o di una glovebox in atmosfera inerte. Sebbene il funzionamento in un vano portaoggetti sia un approccio molto più semplice, è associato a rischi propri, diversi da quelli dell'esecuzione di litiazioni su una linea di gas inerte. Entrambi questi approcci richiedono quindi grande attenzione e aderenza al protocollo. Qui sono descritti due protocolli per la litiazione: uno su una linea di gas inerte (Schlenk) e uno all'interno di una scatola a guanti. Quando si esegue una litiazione su una linea di gas inerte, la familiarità con il funzionamento della vetreria e dei protocolli privi di aria è inestimabile. Tuttavia, poiché laboratori diversi possono adottare pratiche leggermente diverse, viene descritto in modo approfondito un protocollo passo dopo passo per ciascun metodo. Il fornitore di prodotti chimici offre i propri apparecchi e protocolli di vetreria consigliati per l'uso corretto dei reagenti sensibili all'aria³². La sezione Protocollo delinea una procedura simile a quella del fornitore, ma che è stata modificata per massimizzare la sicurezza e la facilità, in particolare per i protocolli alchillitio. La procedura dettagliata è disponibile nella sezione Protocollo, ma qui vengono evidenziati alcuni punti importanti per massimizzare la sicurezza e il successo.

NOTA: Non lavorare mai in laboratorio da soli.
PPE
Una considerazione estremamente importante è l'uso di adeguati dispositivi di protezione individuale (DPI), che per la litiazione includono un camice da laboratorio adeguato, occhiali di sicurezza, pantaloni lunghi (preferibilmente in materiale non infiammabile), scarpe chiuse e un elastico per capelli (se applicabile). Mentre le migliori pratiche possono garantire che non si verifichino incendi nella maggior parte dei casi, il litio terz-butile è estremamente piroforico e possono verificarsi incidenti. Quando lo fanno, la sicurezza del ricercatore è meglio garantita se è protetto da DPI adeguati. Glierrori più significativi dell'ex alunna dell'UCLA sono stati quelli di aver eseguito una litiazione senza camice da laboratorio e di indossare abiti fatti di materiale infiammabile²⁰.

Ventilazione
Le litie al di fuori del vano portaoggetti devono essere sempre eseguite in un cappuccio. Se non è disponibile una cappa trasparente, non eseguire una litiazione fino a quando non è stato assicurato uno spazio della cappa libero e ordinato privo di altre sostanze chimiche infiammabili. L'anta deve essere abbassata il più e il più spesso possibile. Un ulteriore errore dell'ex allieva dell'UCLA è stato che c'erano altri materiali infiammabili nel cofano (esani), che si sono rovesciati e hanno preso fuoco, incendiando i suoi vestiti²⁰.

Gas inerte
Una litiazione richiede l'uso di gas inerte. Una linea Schlenk (doppio collettore commutabile tra gas inerte e vuoto) è l'ideale, anche se qualsiasi fonte di gas inerte con un buon controllo del flusso funzionerà.

Siringa
Le siringhe di vetro sono preferibili alle siringhe di plastica a causa della loro inerzia chimica e del movimento più fluido dello stantuffo. Un ago lungo (1-2 piedi)³² e flessibile deve essere sempre fissato saldamente alla siringa di erogazione. Un altro degli errori dell'ex alunna dell'UCLA è stato l'uso di un ago troppo corto (1,5 pollici)²⁰ , che potrebbe aver richiesto l'inversione del flacone del reagente per aspirare il reagente nella siringa, il che può portare a fuoriuscite e incendi. Pertanto, è necessario utilizzare sempre un ago lungo in modo che non sia necessario capovolgere la bottiglia. L'ago deve essere fissato saldamente in modo che non si stacchi durante l'erogazione del reagente. Le siringhe di tipo Luer-lock (Figura 2) sono le migliori. Se si utilizza un sistema di aghi per siringa a pressione "slip-tip", assicurarsi che l'ago sia estremamente ben inserito prima di procedere. Deve sempre essere selezionata una siringa che sia almeno il doppio del volume della quantità desiderata di reagente organolitio³². Ciò è dovuto al fatto che lo spazio di testa occupa sempre un certo volume della siringa durante l'estrazione di un reagente. Un altro degli errori dell'ex alunna dell'UCLA è stato l'uso di una siringa troppo piccola. Quando la siringa ha raggiunto la capacità massima, probabilmente si è aperta, schizzando ^BuLisul suo braccio non protetto²⁰.

Agenti di tempra
Un piccolo becher contenente toluene (volume approssimativamente uguale al volume del reagente organolitio da erogare) deve essere posizionato nella cappa a portata di mano, ma non proprio accanto ad esso, del recipiente di reazione. Sopra il bicchiere deve essere posizionato anche un vetro di orologio di dimensioni adeguate per coprire questo bicchiere in caso di incendio. Questo becher verrà utilizzato per diluire il reagente residuo che contamina la siringa dopo l'aggiunta del reagente (Figura 1).

Un secondo becher contenente isopropanolo (volume circa cinque volte il volume del reagente organolitio da erogare) deve essere posizionato nella cappa a portata di mano, ma non proprio accanto ad esso, il recipiente di reazione. Sopra il bicchiere deve essere posizionato anche un secondo vetro dell'orologio di dimensioni adeguate per coprire questo bicchiere in caso di incendio. Questo recipiente viene utilizzato per estinguere il residuo rimasto nella siringa dopo l'aggiunta (Figura 1).

In terzo luogo, un becher di ghiaccio secco (circa dieci volte il volume di reagente organolitio da erogare) dovrebbe essere posizionato a portata del recipiente di reazione. Nel caso in cui l'ago della siringa si allenti o qualcos'altro vada storto, questo ghiaccio secco può essere utilizzato per spegnere il reagente organolitio rimanente nella siringa (Figura 1).

Infine, in caso di emergenza è necessario posizionare un estintore nelle vicinanze e annotare la posizione e il corretto funzionamento della doccia di sicurezza.

Il flacone del reagente
Al di fuori della scatola a guanti, utilizzare solo flaconi di reagenti organolitio con tappi sigillati a setto (Figura 3). Si consiglia l'acquisto di flaconi piccoli poiché 1) i reagenti organolitio si degradano nel tempo e la conservazione a lungo termine non è consigliata, 2) i setti possono degradarsi nel tempo, esponendo il reagente all'aria e 3) piccoli volumi di piroforici sono meno pericolosi dei grandi volumi. Il flacone di reagente in organolitio deve essere posizionato sul banco e fissato a un supporto ad anello prima dell'uso (Figura 1).

Il Recipiente di Reazione
Il recipiente di reazione deve essere essiccato in forno o alla fiamma e raffreddato a temperatura ambiente in atmosfera inerte per garantire che non esistano tracce di acqua sui lati del vetro. Il recipiente contenente il reagente a cui verrà aggiunta la soluzione di organolitio deve essere bloccato sopra una piastra di agitazione e degassato per rimuovere l'aria. Ciò può essere fatto spurgando il recipiente con gas inerte o eseguendo diversi cicli di riempimento di gas inerte di evacuazione su una linea Schlenk. In alternativa, il pallone può essere caricato con reagenti e solvente in una scatola a guanti in atmosfera inerte e sigillato prima di essere rimosso dalla scatola a guanti. Il pallone degasato deve essere dotato di un setto e protetto da una coperta di gas inerte (cfr. protocollo e figura 1). Se il protocollo sintetico lo consente, il pallone deve anche essere immerso in un bagno freddo come ghiaccio secco/acetone per controllare l'esotermia che si verificherà quando viene aggiunto il reagente organolitio.

Note sulla litilazione in una scatola a guanti in atmosfera inerte
L'uso di scatole a guanti prive d'aria rende la manipolazione dei reagenti sensibili all'aria molto più semplice, ma comporta i suoi rischi. Poiché i reagenti organolitio sono protetti dall'aria nella scatola a guanti, è più facile diventare compiacenti e negligenti. Mentre maneggiare i reagenti è più semplice, una fuoriuscita all'interno del vano portaoggetti crea un dilemma: il reagente versato deve essere pulito con carta assorbente, ma poi il reagente piroforico e il panno infiammabile devono essere rimossi dalla scatola e rimessi in aria, a quel punto prenderanno immediatamente fuoco. Per evitare questi pericoli, i reagenti e i palloni di reazione devono essere sempre fissati saldamente all'interno del vano portaoggetti e i flaconi aperti non devono mai essere spostati o maneggiati a mano. Tutti i materiali contenenti reagente residuo devono essere rimossi dalla scatola a guanti in un essiccatore sigillato (o contenitore simile) e spostati in una cappa prima di essere aperti ed esposti all'aria.

Conoscere la posizione e il funzionamento delle apparecchiature di emergenza
Conoscere la posizione e il funzionamento dell'estintore del laboratorio, in modo che in caso di incendio che non può essere spento soffocando con il vetro di un orologio, si possa reagire in modo rapido e deciso. Conoscere anche la posizione e il funzionamento della doccia di sicurezza del laboratorio. Nell'improbabile eventualità che un capo di abbigliamento prenda fuoco, utilizzare immediatamente la doccia di sicurezza. Se i vestiti di qualcun altro prendono fuoco, indirizzali immediatamente verso la doccia di sicurezza. Se il laboratorio non dispone sia di una doccia di sicurezza che di un estintore, non tentare una reazione di litiazione. Quella che potrebbe essere stata l'ultima opportunità di salvare la vita dell'ex allieva dell'UCLA è stata persa quando né lei né il postdoc che lavorava con lei hanno usato la doccia di sicurezza o un estintore per spegnere le fiamme. Piuttosto, il suo collega post-dottorato ha tentato di spegnere le fiamme con un camice da laboratorio, che ha anche preso fuoco. Alla fine, si è seduta sul pavimento mentre il suo collega post-dottorato cercava di spegnere le fiamme versando bicchieri d'acqua, riempiti dal lavandino, sulle fiamme²⁰.

I reagenti organolitio sono eccellenti per la deprotonazione di idrogeni debolmente acidi o per fungere da fonte di gruppi alchilici, e sono più aggressivi e reattivi dei reagenti Grignard più standard. I limiti di questa tecnica possono includere reazioni cineticamente lente, nel qual caso la modifica del protocollo può aiutare la trasformazione chimica¹⁹. Inoltre, l'elevata reattività degli organoliti può interferire con la chimica desiderata. Ad esempio, i carbanioni sono generalmente ottimi nucleofili. È probabile che il tentativo di deprotonazione di un substrato elettrofilo (come un acido carbossilico) porti ad un attacco nucleofilo invece che alla deprotonazione. Pertanto, la conoscenza chimica e l'intuizione sono necessarie quando si selezionano reagenti di questo (o di qualsiasi altro) tipo. Le reazioni di litificazione continueranno a svolgere un ruolo nella chimica organica e inorganica sintetica per il prossimo futuro e, pertanto, è essenziale comprendere l'uso sicuro. Le reazioni di litiazione vengono eseguite in modo sicuro ogni giorno e non c'è motivo di temere di eseguire questa chimica di reazione. Tuttavia, i reagenti meritano un certo rispetto e cura. È essenziale che vengano seguite le molteplici misure di sicurezza richieste per evitare la possibilità di lesioni. In questo protocollo, viene dimostrata una procedura passo-passo per una reazione di litiazione sicura e pubblicata come articolo ad accesso aperto in modo che qualsiasi ricercatore nel mondo possa utilizzarla come formazione, gratuitamente. Pertanto, gli autori sperano che questo rapporto possa rendere il protocollo di litiazione accessibile a una vasta gamma di gruppi e prevenire future tragedie.

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo

Nome	Azienda	Numero di catalogo	Commenti
Schlenk Pallone, 25 ml	Chemglass	AF-0520-02	25 ml Pallone, Reazione, 14/20 giunto esterno, 2  mm vetro stpk, senza aria, Schlenk
Gomma Setto	Chemglass	CG-3024-01	Tappo del setto, sotto-guarnizione, per giunti esterni 14/20-14/35 e 12,5  Agitatore
	Scientific	14-512-130	Agitatore di varie dimensioni
tert-butyllithium	Sigma-Aldrich	186198-4X25ML	1.7 M t-butyllithium in pentano, 4 x 25  ml
tert-butilammina	Sigma-Aldrich	391433-100ML	em>tert-butilammina, purificata mediante ridistillazione, >99,5%
esani	Fisher Scientific	H292-4	4 L, certificato ACS, esani, >98,5%
isopropanolo	Fisher Scientific	A416-4	4 L, 2-propanolo, certificato ACS plus, >99,5%
Ghiaccio secco	Airgas
Sistema di purificazione a solvente Pure Solv	Tecnologia inerte	MD-5	Colonne di allumina attraverso le quali vengono fatti passare solventi freschi e degassati per rimuovere l'acqua.
Adattatore di trasferimento Aldrich Sure/Seal Adattatore	per l'ingresso	Sigma-Aldrich	per la rimozione di reagenti sensibili all'aria sotto la coperta di azoto
Clip coniche standard Keck Morsetto	Chemglass	CG-145-03	per il fissaggio dei collegamenti della vetreria
Imbuto di aggiunta	Kontes	K634000-0060	Imbuto per l'aggiunta a goccia del reagente al pallone