Articolo metodologico

Applicazione dell'analisi di causalità di Granger del diretto collegamento funzionale nella malattia di Alzheimer e Mild Cognitive Impairment

DOI:

10.3791/56015

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7 agosto 2017

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1Zhejiang Chinese Medical University, 2Department of Psychiatry, Zhejiang Provincial People's Hospital, 3Department of Radiology, Zhejiang Provincial People's Hospital

In questo articolo

Sommario

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

In base allo stato di riposo risonanza magnetica funzionale in con analisi di causalità di Granger, abbiamo studiato le alterazioni nella connettività funzionale diretta tra la corteccia del cingulate posteriore e l'intero cervello in pazienti con malattia di Alzheimer (AD), pazienti con danno conoscitivo delicato (MCI) e controlli sani.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Connettività funzionale alterata in Default modalità rete (DMN) possono essere coinvolti nella progressione della malattia di Alzheimer (AD). La corteccia del Cingulate posteriore (PCC) è un indicatore potenziale di imaging per monitorare la progressione dell'annuncio. Gli studi precedenti non concentrarsi sulla connettività funzionale tra i nodi nelle regioni di fuori del DMN e PCC, ma il nostro studio è un tentativo di esplorare questi collegamenti funzionali trascurati. Per la raccolta di dati, abbiamo usato la formazione immagine a risonanza magnetica funzionale (fMRI) e analisi di causalità di Granger (GCA). fMRI fornisce un metodo non invasivo per lo studio delle interazioni dinamiche tra le regioni differenti del cervello. GCA è un test di ipotesi statistiche per determinare se una tantum serie è utile nella previsione di un altro. In termini semplici, è giudicato confrontando il "conosciuto tutte le informazioni all'ultimo momento, la distribuzione della probabilità di X in questo momento" e il "noto tutte le informazioni all'ultimo momento tranne Y, la distribuzione della probabilità di X in questo momento", per determinare se esiste una relazione causale tra X e Y. Questa definizione si basa sull'origine di informazioni complete e la sequenza cronologica stazionario. Il passo principale di questa analisi è quello di utilizzare X e Y per stabilire l'equazione di regressione e disegnare una relazione causale di un ipotetico test. Poiché GCA possa misurare effetti causali, abbiamo usato per indagare l'anisotropia della connettività funzionale ed esplorare la funzione di hub del PCC. Qui, abbiamo proiettato 116 partecipanti per l'esame di MRI, e dopo i dati ottenuti dal neuroimaging di pre-elaborazione, abbiamo usato GCA per derivare il rapporto causale tra ogni nodo. Infine, abbiamo concluso che il collegamento diretto è significativamente differente fra i danno cognitivo lieve (MCI) e gruppi di annunci sia dal PCC al cervello intero intero cervello al PCC.

Introduzione

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Annuncio è una malattia degenerativa del sistema nervoso centrale che può essere diagnosticata usando l'istopatologia, elettrofisiologia e neuroimaging1. Il DMN legati alla memoria è un sistema vitale delle regioni del cervello interagiscono associati con l'annuncio, e la sua funzione anormale è caratteristica di annuncio2,3. Il PCC è una regione importante della rete tradizionale predefinito in stato di riposo e gioca un ruolo fondamentale nella memoria episodica, attenzione spaziale, autovalutazione e altre funzioni cognitive4,5,6,7. Inoltre, potrebbe essere un indicatore di imaging per monitorare la progressione di annuncio. Utilizzando GCA, Liao et al trovato che il PCC è una regione della citoarchitettura multipli con connessioni multiple e svolge un ruolo importante nel cervello funzionale struttura8. Zhong et al ha segnalato che il PCC era un centro di convergenza che ricevuto interazioni dalla maggior parte delle altre regioni all'interno della DMN3. Inoltre, Miao et al hanno dimostrato che nelle regioni DMN hub, il PCC ha il più grande rapporto di effetto causale con altri nodi9. Insieme, tutte queste prove indicano che il collegamento diretto del PCC è prezioso nella ricerca di annunci e il PCC ha bisogno di essere ulteriormente studiate in modo approfondito come una regione vitale del DMN.

Gli studi precedenti sono stati limitati per la connettività tra il PCC e altre regioni entro DMN; Tuttavia, i cambiamenti nella connettività funzionale diretto tra le regioni PCC e cervello fuori il DMN, come pure la loro influenza sull'annuncio non sono ancora stati esplorati10. Il nostro studio ha studiato ulteriormente questa inesplorato connettività funzionale in pazienti con l'annuncio normali controlli sani e pazienti con MCI. Osservando la connettività diretta tra PCC e regioni di tutto il cervello, abbiamo mirato a delucidare i cambiamenti funzionali del cervello legate alla progressione di annuncio e quindi stabilire una base oggettiva romanzo per valutare la gravità della malattia.

Connettività funzionale si riferisce ad un'interazione interregionale che può essere rappresentata dalle fluttuazioni di bassa frequenza sincrona (LFFs) il segnale di fMRI cerebrale sangue ossigeno livello Dependent (BOLD). Pertanto, al fine di osservare la connettività funzionale tra il PCC e altre regioni del cervello, abbiamo analizzato la connettività funzionale tra il PCC e la rete di tutto il cervello di fMRI con GCA, con il PCC come la regione di interesse (ROI). Questa tecnica deriva direttamente la relazione fondamentale di ogni nodo utilizzando i dati ottenuti dal neuroimaging11. Recentemente, GCA è stata applicata all'elettroencefalogramma (EEG) e studi fMRI per rivelare gli effetti causali tra cervello regioni12. Tutti questi studi hanno indicato che la tecnica di GCA potrebbe essere ottima per la rilevazione il rapporto causale tra ogni nodo nel cervello.

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Protocollo

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Questo studio è stato approvato dal Comitato Etico dell'Ospedale Provinciale del Popolo di Zhejiang. Ogni soggetto arruolato ha firmato un consenso informato scritto.

1. Classificazione e screening dei campioni

  1. Diagnosticare e dividere 116 pazienti in gruppi AD e MCI.
    NOTA: Utilizzare i criteri diagnostici del 2011 del National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) e i criteri del Mini-Mental State Examination (MMSE) per l'identificazione e la classificazione dell'MCI, descritti in dettaglio in Yu et al.10
  2. Seleziona i partecipanti nel gruppo di controllo sano.
    NOTA: L'età, il sesso e il livello di istruzione del gruppo di controllo sono stati abbinati ai pazienti nei gruppi MCI e AD.
  3. Valuta tutti i soggetti con MMSE10.
  4. Escludere i soggetti che non soddisfacevano i criteri di inclusione. Per tutte le materie, i criteri di esclusione sono menzionati in Yu et al.10
  5. Utilizzare la risonanza magnetica per scansionare i soggetti; escludere i soggetti con dati inutilizzabili a causa dei movimenti della testa.
    NOTA: Alla fine, abbiamo esaminato 26 pazienti con MCI, 32 pazienti con AD e 58 controlli.

2. Acquisizione di Neuroimaging

  1. Rimuovere gli oggetti metallici e magnetici prima di entrare nel laboratorio di risonanza magnetica 3.0 T.
  2. Installare una bobina di ricezione della risonanza magnetica sul letto di scansione della risonanza magnetica. La bobina ricevente è una bobina phased-array cerebrale a 8 canali polarizzata circolarmente.
  3. Istruire il partecipante a sdraiarsi sul letto e a rimanere supino con la testa avanzata e l'asse lungo del corpo lungo l'asse lungo del letto. Posizionare la testa del partecipante sulla staffa della bobina e assicurarsi che la linea orbitomeatale sia perpendicolare al letto.
  4. Chiedi al partecipante di posizionare gli arti superiori ai lati del corpo, tenere gli occhi chiusi, non pensare a nulla in particolare e muoversi il meno possibile durante la scansione. Posizionare cuscinetti di schiuma sulla testa nell'area temporale bilaterale per impedire il movimento della testa e fornire cuffie per ridurre il rumore dello scanner per il partecipante><. NOTA: Le dimensioni del cuscinetto in schiuma sono: diametro lungo = 13 cm, diametro corto = 10 cm, spessore più spesso = 7 cm, spessore più sottile = 3 cm, spessore medio = 5 cm.
  5. Regolare la posizione della testa attraverso la luce di posizionamento in modo che il cursore di posizionamento sagittale si trovi nella linea mediana del viso e il cursore di posizionamento dell'asse sia parallelo al canto laterale. Quindi spostare il lettino per mantenere il cursore di posizionamento dell'asse sulle sopracciglia o 2 cm sotto di esso.
  6. Spostare la testa al centro del magnete. Eseguire una scansione cerebrale fMRI, incluso l'imaging ecoplanare a gradiente (EPI-BOLD) e l'imaging 3D-T1-MPRAGE.
    NOTA: Utilizzare i seguenti parametri:
    EPI-BOLD: TR/TE = 2.000/30 ms, spessore dello strato/passo dello strato = 3,2/0,8 mm, 31 sezioni, matrice = 64 x 64, FOV = 220 x 220 mm, dimensioni voxel = 3 x 3 x 4 mm, angolo di ribaltamento = 90 °, tempo di scansione di 484 s e un totale di 240 immagini di scansione.
    Imaging 3D-T1-MPRAGE: TR/TE = 8,5/3,2 ms, angolo di ribaltamento = 15 °, campo visivo = 250 x 250 mm, matrice = 256 x 256, numero di fette = 176, spessore/spazio tra le fette = 1/0 mm, tempo di scansione di 353 s e un totale di 192 immagini di scansione.
  7. Mantieni il paziente al sicuro quando si alza dal letto al termine della scansione.

3. Pre-elaborazione dei dati

NOTA: Analizza i dati grezzi per le funzioni cerebrali in stato di riposo utilizzando il Resting-State fMRI (rs-fMRI) Data Analysis Toolkit plus (RESTplus).

  1. Apri RESTplus tramite MATLAB e fai clic con il pulsante sinistro del mouse su Pipeline.
  2. Importare i file rilevanti in RESTplus. Selezionare la directory di lavoro e quindi le directory EPI e T1 iniziali.
  3. Converti i file DICOM in NIFTI. Selezionare la casella da DICOM a NIFTI in pre-elaborazione e selezionare i parametri EPI da DICOM a NIFTU e da T1 DICOM a NIFTI.
  4. Rimuovi i primi 10 punti temporali selezionando Rimuovi i primi n punti temporali e impostando il parametro n su 10.
  5. Impostare la temporizzazione della fetta in base ai parametri rs-fMRI. Selezionare la casella Temporizzazione sezione. Impostare il numero della fetta in base ai parametri rs-fMRI dello studio. Immettere la sezione order.
    NOTA: L'acquisizione dei dati di ogni strato nella scansione cerebrale non avviene nello stesso punto temporale e, pertanto, deve essere calibrata sullo stesso punto temporale.
  6. Correggi il tempo e il movimento della testa. Spuntare Realign.
    NOTA: Il criterio di esclusione per un movimento eccessivo della testa era >2,0 mm di traslazione o >2,0° di rotazione in qualsiasi direzione. Nel RESTplus questo è un parametro predefinito (fare clic con il pulsante sinistro del mouse sull'opzione 'Riallinea').
  7. Esegui la normalizzazione spaziale utilizzando la segmentazione unificata dell'immagine T1 e tutte le teste standardizzate nello stesso spazio. Seleziona Normalizza e lascia i parametri predefiniti in basso. Selezionare Normalizza utilizzando la segmentazione unificata dell'immagine T1 e i parametri europei.
    NOTA: Ricampiona le immagini rs-fMRI con voxel di 3 × 3 × 3 mm e altri parametri nel RESTplus sono predefiniti, basta fare clic con il pulsante sinistro del mouse sull'opzione "Normalizza utilizzando la segmentazione unificata dell'immagine T1".
  8. Eseguire il livellamento spaziale utilizzando un kernel gaussiano isotropo con una larghezza completa a metà massimo (FWHM) di 6 mm.
  9. Rimuovi la tendenza lineare selezionando Detrend.
  10. Regredisce i segnali dai regressori fastidiosi (WM, CSF, Global) per aumentare il rapporto segnale/rumore. Seleziona la regressione delle covariate fastidiose e i seguenti parametri: 6 parametri di movimento della testa, segnale medio globale, segnale della sostanza bianca e segnale del liquido cerebrospinale.
    NOTA: Durante questo passaggio, impostare il 'Trend polinomiale' su 1 come predefinito e scegliere i '6 parametri del movimento della testa', i 'Regressori fastidiosi (WM, CSF, Globale)' e 'Aggiungi ritorno medio' come predefiniti.
  11. Utilizzare il filtro passa-banda per mantenere i segnali tra 0,01 e 0,08 Hz. Eliminare il rumore fisiologico ad alta frequenza e la deriva a bassa frequenza. Seleziona Filtro.

4. Analisi della connettività diretta

NOTA: Esegui GCA combinato con i segnali BOLD per ogni voxel nell'intero cervello dopo aver estratto l'intensità media del segnale BOLD nell'area del seme.

  1. Eseguire il GCA per voxel utilizzando REST-GCA nella casella degli strumenti REST. Nella casella di post-elaborazione, seleziona GCA.
  2. Imposta l'"ordine" su 1 come predefinito. Selezionare i parametri nell'input.
  3. Definisci il ROI e identifica i punti di interesse iniziali nel PCC. Seleziona Definisci ROI e scegli la ROI sferica. Seleziona Avanti. Imposta le coordinate centrali e il raggio della ROI del seme in base ai dati noti e seleziona OK.
    NOTA: Una ROI per il DMN è stata posizionata al PCC (centrato a x = 0, y = -53, z = 26 con raggio = 6 mm), come in uno studio precedente13.
  4. Selezionare Esegui e OK per eseguire il programma.
  5. Trova le cartelle denominate ZGCA e GCA dopo l'elaborazione dei dati dei file pertinenti. Ordina i file di ZGCA e classificali in quattro sottocartelle, xx, xy, yx, yy di conseguenza.
    NOTA: Successivamente, utilizzare principalmente le sottocartelle xy e yx. I tre set di dati del file ('AD', 'MCI', 'NC') vengono tutti elaborati e ordinati secondo i passaggi da 3.1 a 4.5 di cui sopra.
  6. Apri RESTplus tramite MATLAB e fai clic con il pulsante sinistro del mouse su Analisi statistica. Fare clic con il pulsante sinistro del mouse su REST Two-Sample T-Test.
  7. Assegnare al risultato dell'output il nome T1xy e impostare la directory di output. Fare clic con il pulsante sinistro del mouse su Aggiungi immagini di gruppo per aprire la sottocartella xy nella cartella AD Results e la sottocartella xy nella cartella NC Results.
  8. Nell'opzione del file maschera, fare clic con il pulsante sinistro del mouse per aprire il file secondario BrainMask_05_61*73*61 nella cartella 'maschera'.
  9. Selezionare Calcola per eseguire il programma.
  10. Assegnare al risultato dell'output il nome T2xy e impostare la directory di output. Fare clic con il pulsante sinistro del mouse su Aggiungi immagini di gruppo per aprire la sottocartella xy nella cartella AD Results e la sottocartella xy nella cartella MCI Results. Ripetere i passaggi 4.8 - 4.9.
  11. Assegnare al risultato dell'output il nome T3xy e impostare la directory di output. Fare clic con il pulsante sinistro del mouse su Aggiungi immagini di gruppo per aprire la sottocartella xy nella cartella Risultati MCI e la sottocartella xy nella cartella Risultati NC. Ripetere i passaggi 4.8 - 4.9.
  12. Assegnare al risultato dell'output il nome T1yx e impostare la directory di output. Fare clic con il pulsante sinistro del mouse su Aggiungi immagini di gruppo per aprire la sottocartella yx nella cartella AD Results e la sottocartella yx nella cartella NC Results. Ripetere i passaggi 4.8 - 4.9.
  13. Assegnare al risultato dell'output il nome T2yx e impostare la directory di output. Fare clic con il pulsante sinistro del mouse su Aggiungi immagini di gruppo per aprire la sottocartella yx nella cartella AD Results e la sottocartella yx nella cartella MCI Results. Ripetere i passaggi 4.8 - 4.9.
  14. Assegnare al risultato dell'output il nome T3yx e impostare la directory di output. Fare clic con il pulsante sinistro del mouse su Aggiungi immagini di gruppo per aprire la sottocartella yx nella cartella Risultati MCI e la sottocartella yx nella cartella Risultati NC. Ripetere i passaggi 4.8 - 4.9.
  15. Infine, ottenere i sei file dei risultati seguendo i passaggi 4.6 - 4.14 e fare clic con il pulsante sinistro del mouse sul visualizzatore di RESTplus per visualizzare il risultato. Importare il modello denominato ch2 in Underlay.
  16. Trova i sei file dei risultati nella directory di output e compila l'Overlay uno per uno. Ottenere il grafico dei risultati finali e i sei file dei risultati che corrispondono ai sei grafici.
  17. Utilizzare le soluzioni di prodotti e servizi statistici (SPSS) per elaborare i dati ottenuti dal passaggio precedente.
    1. Presentare le variabili continue come medie e le deviazioni standard (SD).
    2. Presenta le variabili categoriali come numeri e percentuali, quindi usa il test del chi-quadrato.
      NOTA: Tutti i valori p di <0,05 sono stati considerati statisticamente significativi.

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Risultati

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Informazioni demografiche

La tabella 1 presenta le caratteristiche dei soggetti. Tutte le materie avevano un livello di istruzione di scuola media o superiore. L'età, il sesso e il livello di istruzione erano simili tra i tre gruppi (P >0,05), mentre i punteggi MMSE erano significativamente diversi (p <0,01).

Connettività funzionale c...

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Discussione

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Questo rapporto presenta un processo per confrontare il diretta connettività funzionale da PCC da tutto il cervello e il cervello al PCC tra D.C., gruppi di controllo e di MCI. Inoltre, un passo fondamentale in questo processo è la classificazione e la selezione del campione prima dell'esperimento. Così, la classificazione e criteri di selezione sono cruciali perché la precisione dei risultati possa essere influenzata se sono errate. Come elencati nel protocollo, abbiamo usato i criteri diagnostici di NINCDS-ADRDA 2011 e...

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Dichiarazioni

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Gli autori dichiarano che non hanno alcun interesse finanziari concorrenti.

Ringraziamenti

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Gli autori ringraziano Gongjun JI per il supporto di software di computer. Questa ricerca è stato parzialmente sostenuta da National Natural Science Foundation of China (No. 81201156, 81271517); il Zhejiang Provincial Natural Science Foundation della Cina (no. LY16H180007, LY13H180016, 2013C33G1360236) e la Fondazione di scienza della Commissione Sanità della provincia di Zhejiang (n. 2013RCA001, 201522257).

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
116 pazientiProvincia di Zhejiang Questostudio è stato approvato dal comitato etico del Popolo Provinciale di Zhejiang s ospedale. Ogni soggetto arruolato ha firmato un modulo di consenso informato scritto.
Scanner MRI Siemens Trio 3.0 TSiemens, Erlangen, Germania20571Dotato di AudioComfort che riduce il rumore acustico fino al 90%; Fornisce prestazioni elevate con un basso livello di rumorosità; Bobina ultra leggera; Design unico della sequenza di risonanza magnetica; Supporta fino a 400 libbre senza restrizioni.
RESTplusHangzhou Normal University, Hangzhou, Zhejiang, Cina20160122RESTplus si è evoluto da REST (Resting-State fMRI Data Analysis Toolkit), un comodo toolkit per calcolare la connettività funzionale (FC), l'omogeneità regionale (ReHo), l'ampiezza della fluttuazione a bassa frequenza (ALFF), l'ALFF frazionario (fALFF), la causalità di Gragner, la centralità del grado, la connettività omotopica a specchio voxel (VMHC) ed eseguire analisi statistiche.
DPARSFHangzhou Normal University, Hangzhou, Zhejiang, Cina130615Data Processing Assistant for Resting-State fMRI (DPARSF) è un comodo software plug-in all'interno di DPABI, basato su SPM. Devi solo organizzare i tuoi file DICOM e fare clic su alcuni pulsanti per impostare i parametri, DPARSF fornirà quindi tutti i dati pre-elaborati, la connettività funzionale, ReHo, ALFF/fALFF, il grado di centralità, la connettività omotopica a specchio voxel (VMHC).
SPSSSPSS Inc., Chicago, IL, USA-SPSSoffre opzioni di analisi dettagliate per esaminare più a fondo i tuoi dati e individuare tendenze che potresti non aver notato.

Riferimenti

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