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Articolo metodologico

MECCANOCHIMICA affidabile: Protocolli per risultati riproducibili di Neat e liquido assistita esperimenti di macinazione mulini a palle

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DOI:

10.3791/56824

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23 gennaio 2018

 ,  , 
1Department of Chemistry, University of Cambridge, 2Department of Earth Sciences, University of Cambridge

In questo articolo

Sommario

Vi presentiamo le procedure dettagliate per produrre le curve sperimentali equilibrio della composizione fase in funzione della concentrazione del solvente in un sistema a stato solido sotto condizioni di fresatura.

Abstract

I risultati di equilibrio della sfera mulino macinazione possono drasticamente cambiare in funzione della anche piccole variazioni nelle condizioni sperimentali quali la presenza di piccole quantità di solvente aggiunto. Per riproducibile e accuratamente acquisire questa sensibilità, lo sperimentalista deve considerare attentamente ogni singolo fattore che può influenzare il laminatoio di sfera rettifica reazione sotto inchiesta, da garantire che giare siano puliti e asciutti prima dell'uso, a accuratamente aggiungendo la stechiometria dei materiali di partenza, alla convalida che la consegna del volume di solvente è precisa, nel garantire che l'interazione tra il solvente e la polvere sia ben compreso e, se necessario, viene aggiunto un tempo di macerazione specifico per la procedura. Studi cinetici preliminari sono essenziali per determinare il tempo di fresatura necessari per raggiungere l'equilibrio. Solo allora fase squisita composizione curve possono essere ottenute in funzione della concentrazione solvente sotto palla mulino liquido assistita macinazione (LAG). Utilizzando procedure rigorose e attenta analoghe a quelli qui presentati, tali curve di equilibrio di fresatura possono essere ottenuti per praticamente tutti i sistemi di fresatura. Il sistema che utilizziamo per dimostrare queste procedure è una reazione di scambio disolfuro a partire dalla miscela equimolare di due omodimeri in equilibrio quantitativo heterodimer di ottenere. Quest'ultimo è formato da laminatoio di sfera rettifica come due differenti polimorfi, modulo A e Modulo B. Il rapporto R = [Modulo B] / ([modulo A] + [Modulo B]) alla fresatura equilibrio dipende la natura e la concentrazione del solvente nel vaso di fresatura.

Introduzione

MECCANOCHIMICA utilizzando mulino manuale o palla apparecchiatura stridente è diventato sempre più popolare negli ultimi anni come un attraente e sostenibile alternativa ai metodi di soluzione tradizionale per la sintesi di materiali. 1 è attraente perché permette per reazione fra i solidi da raggiungere in modo efficace e quantitativamente. È una tecnica sostenibile "verde", che richiedono poco o nessun solvente. Fresatura o smerigliatura manuale può essere eseguita ordinata, cioè senza solvente, o solvente assistito: in quest'ultimo, conosciuto come "liquido assistita rettifica" (LAG),2,3,4 piccole quantità di liquido aggiunto può accelerare o persino enable altrimenti inaccessibili Meccano reazioni fra i solidi. Meccano metodi sono stati utilizzati per un numero sempre crescente di diverse reazioni chimiche e sintesi di composti inorganici ed organici,5,6,7,8,9 ,11 nonché per quanto riguarda la formazione di architetture supramolecolari come co-cristalli molecolari,12,13,14 metallorganici quadri,15, 16 , 17 e anche gabbie18 e rotassani19. Sembra che molti processi possono procedere in assenza di solvente o con solvente presenti in minima quantità substechiometrica. 2 , 3 , 4 le forze motrici e i meccanismi coinvolti nelle sintesi chimiche e supramolecolari reazioni indotte da condizioni Meccano sono oggetto di dibattito. 1 , 13 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24

La nostra ricerca si concentra sugli esiti del laminatoio di sfera rettifica il processo e il ruolo di solvente all'equilibrio in condizioni di LAG mulino palla equilibrio finale. Infatti, dopo il laminatoio di sfera rettifica reazione raggiunge il completamento, equilibrio termodinamico è raggiunto nei due sistemi che abbiamo studiato finora nel nostro sistema, con una composizione di fase stabile. 25 i fattori che possono influenzare l'equilibrio finale sono numerose e diverse: palla mulino vaso dimensioni e forma e materiale, dimensione del cuscinetto a sfere e peso e materiale, fresatura frequenza, temperatura e solvente natura e concentrazione. Questo è evidentemente il caso quando il risultato termodinamico dei cambiamenti reazione rettifica drammaticamente in risposta a una variazione del volume di solvente aggiunto, che può essere a volte basso quanto 1 µ l a 200 mg di polvere totale. 25 attento e rigorose procedure sperimentali devono essere testati e seguite al fine di ottenere precisione riproducibile e precisione dei risultati sperimentali, dall'archiviazione di reagenti e prodotti, per il pipettaggio e pre-macinazione operazioni di miscelazione. È difficile controllare o persino monitorare parametri in un barattolo di fresatura. Pertanto, l'uso di un mulino miscelatore meccanico (chiamato anche mulino vibrante), che consente tempi e frequenze di fresatura riproducibile e controllata e sigillato vasetti di fresatura sono essenziali. Assicurare che tutti ball mill macinazione reazioni equilibrio da raggiungere richiede alcuni istruttoria cinetica delle condizioni sperimentali. Il miscelatore meccanico utilizzato per le curve che presentiamo qui è stato modificato. Al fine di evitare i barattoli da riscaldare attraverso il flusso continuo degli scarichi del motore in camera stagna per lunghi periodi di macinazione, il coperchio di sicurezza tenuta la parte anteriore del macinino è stato rimosso, e uno schermo di sicurezza esterna è stata posta nella sua pla CE.

Il sistema che abbiamo usato come un primo esempio è la reazione di scambio disolfuro tra bis-2-nitrophenyldisulfide (denominata 1-1) e bis-4-chlorophenyldisulfide (denominato 2-2) in presenza di una piccola quantità di base catalizzatore 1,8-diazabiciclo [ 5.4.0]undec-7-ENE (dbu) per produrre al laminatoio di sfera ordinato rettifica (NG) e LAG il composto 4-clorofenil-2-nitrofenil-disolfuro (denominato 1-2). 26 , 27 quest'ultimo è formato da laminatoio di sfera rettifica come due differenti polimorfi, modulo A e Modulo B. Per molti diversi solventi LAG, modulo A, è il prodotto termodinamico condizioni NG laminatoio di sfera o quando non abbastanza solvente è usato nella reazione rettifica adottata per equilibrio, mentre la Forma B è ottenuto come il prodotto termodinamico sotto la sfera condizioni LAG Mill all'equilibrio quando abbastanza solvente viene aggiunto nel barattolo di fresatura. Infatti modulo A ottenibile dal Modulo B sotto il laminatoio di sfera NG, mentre Forma B possono essere ottenuti dal modulo A sotto il laminatoio di sfera LAG. Tale trasformazione diretta in esperimenti di fresatura è stato segnalato prima in altri sistemi, è stato segnalato28,29 e si che la natura e la concentrazione di solvente determinare il polimorfo ottenuto in condizioni di LAG. 30 i nostri risultati sperimentali pubblicati includono l'indagine di fresatura curve di equilibrio per una gamma di solventi organici. Qui il rapporto di composizione di fase di equilibrio R = [Modulo B] / ([modulo A] + [Modulo B]) viene tracciata contro il volume di solvente LAG aggiunto per ogni esperimento. L'inizio della curva equilibrio e la nitidezza della curva sono stati trovati per dipendono dalla natura e quantità molare di solvente aggiunto nel barattolo di fresatura.

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Figura 1: Schema di reazione del mulino a sfere di macinazione esperimenti e concetto chiave delle curve di equilibrio solvente utilizzando il valore di R.
Queste curve di equilibrio viene illustrato graficamente l'effetto dell'aggiunta di poche gocce di solvente (asse x) sulla composizione di fase del prodotto (asse y) quando palla mulino di macinazione per lungo tempo sufficiente per raggiungere condizioni di equilibrio. La parte inferiore dei conti grafico per la forma A formarsi quantitativamente, la parte superiore del grafico per Modulo B quantitativamente a formarsi mentre una miscela di modulo A e Modulo B è formata per la gamma di volume del solvente contabilità per la parte sigmoidale del grafico. Questa figura è stata ristampata con lievi modifiche da informazioni complementari in Chem. sci., 2016, 7, 6617 (Rif. 25). Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Aspetti termodinamici sono generali e necessario applicare a qualsiasi sistema di fresatura determinato. Come ulteriore esempio per mostrare la generalità delle nostre osservazioni, una curva di equilibrio analoga fu prodotta anche per un secondo sistema: i due polimorfi di co-cristallo 1:1 di teofillina (tp) con benzamide (bzm), modulo I e modulo II, dove la risultato dipende dal volume di acqua nella miscela di macinazione. 25 queste fase di composizione e le curve di equilibrio di concentrazione del solvente sono essenziali per indagare l'interazione tra le superfici di nanocristalli e le molecole di solvente all'equilibrio il laminatoio di sfera rettifica reazioni. I nostri risultati dimostrano che alcune curve di equilibrio sono molto taglienti, mostrando un comportamento "tutto o niente", che è caratteristica delle particelle con un gran numero di siti di adsorbimento e il cooperativity positivo il processo di binding. 31 meno profondo equilibrio curve indicano un livello inferiore di cooperatività e suggeriscono la presenza di una terza fase all'equilibrio, possibilmente una fase amorfa che coinvolgono il solvente stesso. Tali curve di equilibrio di fresatura sono state prodotte per nessun altro sistema a nostra conoscenza. Crediamo questo per essere parzialmente dovuto la sensibilità intrinseca del sistema allo stato solido ai cambiamenti ambientali anche molto piccole condizioni LAG laminatoio di sfera.

Preparazione delle curve di concentrazione del solvente buona e affidabile può essere raggiunto solo se gli sperimentalisti convalidare attentamente le loro abilità pipettaggio con formazione di moda e se capiscono completamente (i) come funzionano pipette e siringhe e (ii) se l'apparecchiatura selezionato per fornire volume accurato e preciso di un solvente è adatto per svolgere il lavoro previsto. La consegna di un volume esatto di solvente può essere realizzata con una varietà di attrezzature, trattandosi di pipette o siringhe e loro scelta può dipendere da disponibilità, preferenze utente e competenze, pressione di vapore del solvente utilizzato e destinato applicazione per la laminatoio di sfera esperimenti di macinazione.

Pipette sono commercialmente disponibili come spostamento di aria o spostamento positivo che copre molte gamme di solvente. Entrambi i tipi di pipette sono commercialmente disponibili come azionati manualmente o elettronicamente automatizzato. Pipette automatiche sono generalmente preferiti in quanto sono meno dipendenti le competenze sperimentalista per essere in grado di aspirare o dispensare un solvente in modo uniforme ad una data velocità. Lo sperimentalista deve fare affidamento sulla capacità delle pipette per fornire l'esatto volume di solvente. Questo può accadere solo se le pipette sono accurate per cominciare, ben tenuto, servito e periodicamente tarati. In genere, servizi di taratura esterna pipetta saranno calibrare pipette alla norma ISO 8655 utilizzando l'acqua come solvente. Di conseguenza, per ogni solvente organico lo sperimentalista dovrebbe convalidare loro accuratezza e precisione del pipettaggio attraverso esperimenti di pesatura accurati oltre il campo previsto per essere dispensato.

Le attrezzature di dosaggio del solvente più comunemente usato sono la pipette a spostamento aria a cui un suggerimento deve essere montato il corpo della siringa. Lavorano su un principio del cuscino d'aria; movimento verso l'alto del pistone produce un vuoto parziale nella punta, causando il liquido deve trarre verso la punta che è separata dall'estremità del pistone il cuscino d'aria. La fase di vapore del solvente pipettato inizierà a equilibrare all'interno del cuscino d'aria, la portata di evaporazione dipenderà molto relativa pressione del vapore. Prebagnatura è cruciale quando si utilizzano pipette di volume variabile stabilito al loro range di volume più basso, poiché il rapporto dello spazio aereo a liquido ed il potenziale per evaporazione aumenta notevolmente rispetto a quando la pipetta è impostata nella parte superiore della sua gamma di volume. Lo sperimentalista saprà quando questo equilibrio viene raggiunto, come il solvente aliquota sarà appeso ma separati dalla fine del pistone a partire da una molla, il solvente all'estremità della punta stare fermo quando la pipetta è tenuta in posizione verticale sopra pochi secondi : il solvente all'interno della punta non dovrebbe incurvarsi o a goccia. Pipette a spostamento aria possono essere utilizzati in due modalità; generalmente il più utilizzato è la modalità di pipettaggio avanti dove tutto il solvente aspirato quantitativamente è dispensato da un movimento completo del pistone. L'altra modalità è la modalità di pipettaggio inversa; in questa modalità un eccesso calcolato di solvente viene aspirato mediante la pipetta, e quindi dopo l'erogazione quantitativa, un volume residuo di solvente rimane nella punta della pipetta che ha bisogno di essere disposti a perdere. Modalità di pipettaggio inverso può essere più adatto per viscoso ed erogazione molto piccolo volume di solventi. Tuttavia, per solventi di alta pressione di vapore come diclorometano (DCM) o etere etilico, equilibrazione nella pipetta di spostamento di aria non può essere facilmente raggiunto. Pipette a spostamento positivo o siringhe sono più adatti in questo caso.

Proponiamo che la composizione di fase di equilibrio e le curve di concentrazione di solventi poteva essere ottenuti per qualsiasi sistema in condizioni di LAG mulino palla sufficientemente ben progettato, eseguito e controllato.

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Protocollo

1. convalida dell'erogazione precisa di solventi organici

  1. Convalida del pipettaggio precisa di solventi organici in modalità inversa pipetta
    Nota: Pipette a spostamento aria in modalità di pipettaggio inverso sono stati selezionati per un solventi gamma di LAG (acetone, acetonitrile (MeCN), tetraidrofurano (THF), acetato di etile (EtOAc), cloroformio (CHCl3) e dimetilformammide (DMF)) perché essi imbevuto in modo molto efficiente in polveri di materiali di partenza (1-1 e 2-2). Taratura preliminare della modalità pipettaggio inversa con questa gamma di solventi aveva dato più accurata e precisa erogazione dei volumi rispetto alle modalità di pipettaggio avanti. L'utilizzo della modalità di pipettaggio inverso ha permesso il trasferimento quantitativo del volume di erogazione solvente alla polvere dentro la Giara di macinazione posizionando la punta della pipetta sulla parte interna parete del vaso alla fine del processo di erogazione. Qualsiasi solvente aderito all'acciaio inossidabile parete del vaso dovrebbe essere rapidamente e quantitativamente adsorbito dalla polvere durante la molatura. Parte integrante di questa strategia era di evitare il contatto della punta della pipetta bagnato con le polveri come esso sarebbe fortemente ciuffo intorno la punta della pipetta bagnato, annullando l'esperimento.
    1. Utilizzare un equilibrio di 5 figura. Per la collezione vaso utilizzare un flaconcino di vetro con un massimo di 2 mL.
    2. Impostare la pipetta elettronica aria a 5 a 120 µ l "invertire il pipettaggio" modalità, impostare l'aspirazione e la velocità di erogazione sul valore più basso.
    3. Impostare il volume, ad esempio, a 10,0 µ l.
    4. Montare ugello della pipetta per la punta della pipetta con un movimento verticale costante per ottenere una perfetta tenuta. Non ruotare o spostare lateralmente la pipetta durante il montaggio, poiché potrebbe danneggiare la punta della pipetta e compromettere la guarnizione. Pre-bagnato la pipetta 5 volte da aspirazione e il dosaggio 10.0 µ l in una sequenza continua con il solvente selezionato.
    5. Aspirare subito dopo di prebagnatura, 10.0 solvente µ l assicurando la pipetta è tenuta verticalmente. Immergere la punta 2-3 mm sotto la superficie del liquido. In modalità "reverse pipettaggio" un set eccesso di solvente viene aspirato automaticamente.
    6. Erogazione del volume di 10 µ l di una fiala con un massimo di tarato, assicurando la pipetta è tenuta ad un angolo di 30-45o all'interno parete del flaconcino di vetro. Picchiettare delicatamente l'estremità della punta contro la parte interna del flaconcino di vetro per catturare qualsiasi goccia esposta a sinistra sulla punta. Chiudere il flacone immediatamente e pesarlo. Registrare il peso. Smaltire di sprecare l'eccesso set di solvente all'interno della punta.
    7. Sostituire la punta della pipetta per uno nuovo. Ripetere il punto 1.1.4 a 1.1.6 almeno 3 volte con lo stesso volume impostato. Registrare i pesi.
    8. Ora impostare il volume della pipetta su un valore diverso, cioè 20,0 µ l. Ripeti punto 1.1.4 alla 1.1.7 utilizzando 20,0 µ l volume. Fare la stessa procedura con 30,0 µ l, µ l 40.0, 50,0 µ l, 60.0 µ l, 70,0 µ l, 80,0 µ l, 90.0 µ l e 100 µ l.
    9. Erogare con una precisione di 1 µ l per una gamma più ristretta, necessaria per il laminatoio di sfera esperimento di macinazione. Ad esempio: per acetonitrile, pipettare tra 20 µ l e 27 µ l con precisione di 1 µ l. Ripetere il punto 1.1.4 alla 1.1.7 utilizzando 21.0 µ l, µ l 22.0, µ l 23.0, 24.0 µ l, 25,0 µ l, µ l 26.0 e µ l 27.0 MeCN.
    10. Calcolare il peso medio. Dividere il peso medio per la densità del solvente per ottenere il valore medio del volume erogato. Immettere i valori per il volume pipettato di solvente in µ l nell'asse x e i valori in µ l per i volumi calcolati dal peso medio sull'asse y. Figura 5 viene illustrato un esempio di questi grafici.
      Nota: Il coefficiente di correlazione per il grafico di linearità dovrebbe essere r2> 0,99 per la vasta gamma (10-100 µ l) così come per la ristretta gamma (20-30 µ l).

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Figura 5: Validazione dell'accuratezza e precisione del volume erogato con pipetta a cuscinetto d'aria elettronico impostato su modalità pipettaggio, calibrato da esperimenti di pesatura reverse. (a, b)
) MeCN gamma 10-100 µ l; b) ampliato la gamma stretta da 20-30 µ l MeCN. Questa figura è stata ristampata con lievi modifiche da informazioni complementari in Chem. sci., 2016, 7, 6617 (Rif. 25). Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

  1. Convalida del pipettaggio precisa di solventi organici in modalità avanti pipetta
    Nota: Pipette a spostamento aria nel pipettaggio avanti modalità (la normale modalità di pipettaggio) sono stati selezionati per un solventi di gamma di LAG (metanolo (MeOH), etanolo (EtOH), isopropanolo (IPA), solfossido dimetilico DMSO, benzene, toluene e acqua (H2O)) che ha fatto Non immergere o inzuppati molto troppo lentamente in polveri di materiali di partenza (1-1 e 2-2). Pertanto è stato fondamentale per evitare qualsiasi solvente sulle pareti interne del vaso o sulle superfici del cuscinetto a sfera di erogazione come questi residui di solventi non sarebbero essere adsorbiti abbastanza efficientemente da solido durante la macinazione e quindi non prendere parte al laminatoio di sfera reazione di macinazione. La strategia era quella di trasferire quantitativamente il volume del solvente direttamente alla polvere posizionando la punta della pipetta bagnato in cima la polvere alla fine del processo di erogazione senza il rischio di polvere che ragruppano intorno alla punta bagnata. L'uso del pipettaggio inverso sarebbe stato adatto per questa gamma di solventi, come il solvente residuo che ha bisogno di soggiornare alla punta della pipetta alla fine della procedura di pipettaggio sarebbe stato erroneamente trasferito per capillarità quando la punta bagnata era riposata su polvere e pertanto dispensati più solvente rispetto a quello previsto.
    1. Seguire 1.1.1 a 1.1.2 ma la pipetta di spostamento d'aria elettronico impostato sulla modalità "pipettaggio normale".
    2. Impostare il volume, ad esempio, a 65,0 µ l per metanolo e seguire il passaggio 1.1.4.
    3. Aspirato 65,0 µ l metanolo seguito istruzioni su 1.1.5. Sotto "pipettaggio normale" solo l'esatto volume di solvente viene aspirato automaticamente.
    4. Dispensare il metanolo 65,0 µ l per il flaconcino come 1.1.6 per trasferire quantitativamente tutto il volume. Chiudere il flacone immediatamente e pesarlo. Registra il peso e seguire passo 1.1.7.
    5. Impostare ora il volume nella pipetta a 25,0 µ l e ripetere punto 1.2.2 a 1.2.4 utilizzando 25,0 µ l. Fare lo stesso con 50,0 µ l, 60.0 µ l, 75.0 µ l, 80,0 µ l e metanolo 85,0 µ l.
    6. Erogare con una precisione di 1 µ l tra 63 µ l e 70 µ l di metanolo. Ripetere il punto 1.2.2 a 1.2.4 utilizzando 63,0 µ l, µ l 64,0, 66.0 µ l, 67.0 µ l, µ l 68,0 e 69.0 metanolo µ l.
    7. Seguire 1.1.10. La vasta gamma per metanolo è 25 a 100 µ l, e la ristretta gamma è µ l 60-79.

2. sintesi di modulo A e modulo B macinando laminatoio di sfera

  1. Indagine preliminare del tempo rettifica necessaria per sintetizzare A forma di mulino a sfere NG all'equilibrio
    1. Pulire le giare di macinazione di sonicating li in acetone. Lavare con detersivo, sciacquare con acqua e poi con acetone. Secco giare in un armadio asciugatore a 70 ° C per 30 min. consentono le giare di macinazione raffreddare prima dell'uso.
    2. Pesare 104.82 ± 0,1 mg di cristalli 1-1 (0,34 mmol, 1.0 equivalente) usando una bilancia 5 cifra decimale. Trasferire quantitativamente la polvere pesata la metà maschile di una giara di macinazione chiusura a scatto in acciaio inox 14 mL.
      Nota: Funziona meglio quando una barca di pesatura è costituita da carta oleata di pesatura tagliata a forma di U come la polvere non si attacca sulla barca pesatura quando trasferito. Rendono abbastanza piccolo adattarsi facilmente all'interno dell'apertura della Giara di macinazione, per evitare gli schizzi. Come misura precauzionale, è necessario utilizzare una pinzetta larga lama arrotondata, come afferrare il meglio, per trasportare la barca di pesatura riempita dall'equilibrio all'interno della Giara di macinazione. Anche utilizzarli successivamente per gestire i cuscinetti a sfera.
    3. Pesare 97,66 ± 0,1 mg di cristalli di 2-2 (0,34 mmol, 1,0 equivalente). Trasferire quantitativamente la polvere pesata la metà maschile della Giara di macinazione. Il vasetto contiene già 1-1.
    4. Mescolare accuratamente i reagenti di due solidi all'interno della Giara di macinazione con una spatola micro.
    5. Inserire due 7,0 mm di diametro (1,37 g) indurito cuscinetti in acciaio inossidabile. Li mettete attentamente sopra la polvere.
    6. Pipettare 2 µ l dbu usando una pipetta di 1-10 µ l e fornire il base catalizzatore sulla cima di uno dei due cuscinetti a sfera.
      Nota: fare attenzione per non permettere il cuscinetto a sfere con dbu a rotolare sopra la polvere. Questo comporterebbe il verniciato con dbu prima rettifica è iniziato.
    7. Snap vicino la Giara di macinazione. Assicurarsi che nessuno spazio è lasciato all'incrocio. Fissare il lato della giunzione con il nastro come precauzione ulteriore isolante.
    8. Installare la Giara di macinazione nel morsetto regolabile da uno dei due rami del macinino mulino palla. Serrare la vite del morsetto di sicurezza fino a quando il vaso è immobilizzato.
    9. Girare il dispositivo di serraggio autobloccante nella posizione di blocco per impedire che il vaso viene espulso durante la macinazione. Garantire che l'altro braccio sopporta un peso simile al vaso affinché il macinino è bilanciato in modo uniforme durante la macinazione e non venga danneggiato. Installare uno schermo di sicurezza davanti il macinino.
      Nota: La compilazione nella schermata di sicurezza è stato rimossa dal mulino macina palla e sostituita con uno schermo di sicurezza esterni. Si tratta di evitare lo scarico di calore dal motore riscaldare lo spazio sigillato dove sono installate le giare di macinazione e riscaldamento li durante la molatura.
    10. Impostare la frequenza del mulino macina palla a 30 Hz e il timer, ad esempio, 5,0 min.
    11. Ora, avviare la smerigliatrice premendo il pulsante START . Quando il tempo è trascorso, il macinadosatore si arresterà automaticamente. Immediatamente, rimuovere il nastro isolante dalla giunzione e aprire la Giara di macinazione.
    12. Analizzare il prodotto immediatamente al termine della macinazione. Prima eseguire la scansione di diffrattogrammi (PXRD) di polvere dei raggi x.
    13. Trasferire la polvere dalla Giara di macinazione ad un mortaio di agata piccolo. Rompere i grumi con il pestello di agata fino a quando la polvere è liscia. Trasferire un po' di polvere nell'incavo rettangolare 2 mm su vetrino PXRD campione. Comprimere la polvere con un vetrino uniformemente appiattire la superficie di polvere allo stesso livello come il resto del vetrino. Rimuovere i residui di polvere sulla superficie. Etichettare la diapositiva.
    14. Montare il vetrino PXRD sulla staffa scorrevole del diffrattometro a raggi x della polvere. Eseguire la scansione del campione. Il diffrattometro a raggi x polvere utilizzato è dotato di radiazione Cu Kα e un rilevatore di funzionamento nella geometria di riflessione con i seguenti parametri: campo 5 a 45° in 2 θ, passo dimensioni 0,03 °, tempo/passo 100 s con un tempo totale di 13 min, 0,04 rad soller, VxA 40x40. Chiudere la porta PXRD e avviare la scansione PXRD sul software agente di raccolta dati.
    15. Eseguire un affinamento Rietveld (Rietveld trovare linee guida di raffinatezza nella sezione 4.1) sui dati PXRD raccolti. Questo dà la composizione della fase del campione solido in WT % calcolare la composizione della fase come %M di partenza materiali 1-1 e 2-2 e ogni polimorfo del prodotto modulo A e Modulo B.
    16. Analizzare la composizione chimica della polvere di alte prestazioni cromatografia liquida (HPLC). Preparare il diluente del campione con l'aggiunta di 0,2 mL di acido trifluoroacetico (TFA) utilizzando una siringa in vetro gas stretto a 100 mL di acetonitrile di grado HPLC per formare soluzione "MeCN+0.2% TFA". Mescolare bene.
    17. Preparare la soluzione di esempio per l'analisi HPLC ad una concentrazione di 1mg/mL in "TFA MeCN+0.2%". Utilizzando un equilibrio di 5 figura, zero un flaconcino di vetro HPLC chiaro 1,8 mL. Aggiungere una piccola quantità di polvere per raggiungere un peso compreso tra 0,7 e 1,0 mg. Record il peso (es. 0,88 mg). Regolare una pipetta automatica da 1 mL per dare un volume in µ l equivalente all'importo pesato (ad es. 880 µ l per 880 µ g pesato). Pipettare questo volume del diluente (MeCN+0.2%TFA). Dovrebbe risultare in una soluzione di campione di 1 mg/mL.
    18. Tappo del flaconcino HPLC con un idoneo tappo HPLC con setti. Agitare il flaconcino manualmente per ottenere la polvere in soluzione. Sonicare il flaconcino per massimo 5 min assicurare che la polvere sia in soluzione. Verifica contro la luce affinché che non ci sono nessun particelle indisciolte. In questo esempio è ora pronto per l'analisi HPLC.
    19. Installare una colonna HPLC C18 in apparecchiatura HPLC. Installare la presa della colonna HPLC dello scambiatore di calore che si trova nel forno a colonna e l'outlet della colonna HPLC in ingresso il flowcell di spettrofotometro ultravioletto/visibile (UV/VIS).
    20. Preparare il sistema HPLC con solvente A come "Acqua + 0.1% acido formico" e solvente B come "Acetonitrile + 0.1% formico". Eliminare il sistema di HPLC con entrambi solventi. Impostare il rilevatore UV/VIS a λ = 260 nm, con una banda di nm 8 e ilriferimento di λ = 550 nm con larghezza di banda di 100 nm. Impostare il volume di iniezione a 1 µ l e impostare il riscaldatore colonna HPLC a 60 ° C. La colonna HPLC con 75% solvente B. Inject equilibrato e corro il gradiente di solvente da 75 a 85% solvente B in 2 minuti con una portata di 2 mL/min equilibrare oltre 1 min prima dell'iniezione successiva. Iniettare il campione. 1-1 eluisce a 0,55 min, 1-2 eluisce al min 0,9 e 2-2 eluisce a 1,65 min.
      Nota il UV/VIS parametri sperimentalmente sono selezionati affinché l'area dei picchi di 1-1 è la stessa di quella del 2-2. 1-1 e 2-2 si presume siano sempre equimolare in questa reazione allo stato solido. La migliore corrispondenza delle aree di picco per 1-1 e 2-2 sono ottenuti con il rivelatore UV/VIS utilizzato con λ = 260 nm (picco larghezza 8nm); REF λ = 550 nm (picco larghezza 100nm).
    21. Determinare l'area dei picchi per ciascuna di queste 3 vette e calcolare l'area di picco totale. Calcolare il % rapporto di Area massima (% PAR) dividendo le aree dei picchi dei singoli picchi nell'area di picco totale. Riportano i valori ottenuti come concentrazione espressa come %M di 1-1, 2-2 e 1-2. Questi valori sono equivalenti a loro corrispondente % PAR.
    22. Ripetere l'esperimento (punto 2.1.2 per 2.1.21) cambiando solo la lunghezza del tempo di macinatura per 10 min, 15 min, 20 min, 25 min, 30 min, 32 min, 34 min, min 36, 38 min, 40 min e 45 min come 2.1.10. Sempre eseguire un esperimento supplementare dopo il raggiungimento dell'equilibrio di macinazione per un tempo più lungo garantire che il livello di equilibrio è costante.
      Nota: Questi specifici tempi di rettifica sono stati selezionati per definire il segmento esponenziale della curva cinetica che termina in equilibri dopo il periodo di ritardo iniziale. All'equilibrio, la composizione della fase è coerenza con quantitativi formulario A , mentre la composizione chimica è coerenza con il 97% M di 1-2, 1,5% M 1 - 1 e 1,5% M di 2-2.
    23. Tracciare la composizione chimica ottenuta dall'analisi HPLC di 1-1, 2-2 e 1-2 come %M all'asse y e il tempo di macinatura in min nell'asse x. Questo dà una curva cinetica per la composizione chimica. Figura 3a Mostra un esempio di curva cinetica tramando la composizione chimica del laminatoio di sfera ordinata rettifica rispetto al tempo di macinazione.
      Nota: La formazione quantitativa di 1-2 dimostra che l'esperimento ha raggiunto l'equilibrio termodinamico.
    24. Tracciare la composizione della fase ottenuta dalla raffinatezza Rietveld di 1-1, 2-2, modulo A e Modulo B come %M all'asse y e la macinazione tempo in min nell'asse x. Questo dà una curva cinetica tramando la composizione della fase. Figura 3b) viene illustrato un esempio della curva cinetica per la composizione della fase del laminatoio di sfera ordinata rettifica rispetto al tempo di macinazione.

figure-protocol-2
Figura 2: Esempio di trama di raffinatezza di Rietveld per la miscela di equilibrio sotto condizioni di fresatura quando usando il 67 µ l metanolo.
Modello sperimentale (linea nera), modello calcolato per modulo A (blu), modello calcolato per Modulo B (rosso) e modello di differenza (grigio). La raffinatezza convergente con Rwp=10,82% e χ2 = 2,65. Per questo esempio specifico il R rapporto era 41%, e dimensione dei cristalli è stata stimata per essere rispettivamente 71 e 86 nm per modulo A e Modulo B . Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

figure-protocol-3
Figura 3: Kinetic curve ottenute per il laminatoio di sfera ordinato rettifica di reazione di 1-1 + 2-2 + 2 %M dbu (a, b).
È stato effettuato nessun adattamento - le linee sono solo una guida per l'occhio. Il grafico mostra la composizione dei reagenti (1-1 & 2-2) e l'eterodimero formato (modulo A e Modulo B) come %M contro tempo di macinazione una) analisi HPLC mostrando la composizione chimica della polvere in ciascun punto di cinetica; b) Rietveld raffinatezza di PXRD scansioni mostrando composizione della fase della polvere in ciascun punto di cinetica. Viene illustrato che formulario A è formata esclusivamente mentre Forma B non si è costituita in qualsiasi momento cinetico. Ristampato con il permesso da JACS, 2014, 136, 16156 (Rif. 27). Copyright 2014 American Chemical Society. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

  1. Indagine preliminare di macinazione il tempo necessario per sintetizzare la forma B di laminatoio di sfera LAG con 50 µ l MeCN all'equilibrio
    1. Seguire il passaggio 2.1.2 a 2.1.6.
    2. Dispensare 50 µ l MeCN sopra la polvere con una pipetta 100 µ l, evitando il contatto della punta della pipetta bagnato con la polvere. Vedere sezione 1.1 e 1.2 su procedure consigliate per il pipettaggio solventi organici nel pipettaggio inverso e modalità di pipettaggio normale.
      Nota: Non toccare la polvere con la punta della pipetta contenente MeCN residuo. La polvere sarà immediatamente ciuffo intorno la punta della pipetta bagnato con conseguente scarsa stechiometria per la polvere e il solvente. Questo influenza la cinetica e rendere nullo l'esperimento. Ogni pipetta manuale o pipetta automatica nel pipettaggio inverso o pipettaggio normale sarà adatto per questo esperimento. 50 µ l MeCN è ben oltre le 23 µ l MeCN necessari per eseguire questa reazione. Pertanto il pipettaggio preciso non è necessario qui.
    3. Seguire il passaggio 2.1.7 a 2.1.12.
    4. Analizzare la composizione della fase di affinamento Rietveld come in passaggi 2.1.13 a 2.1.15 e la composizione chimica mediante HPLC come 2.1.16 a 2.1.21.
      Nota: Modulo A non è mai osservato condizioni LAG laminatoio di sfera.
    5. Ripetere l'esperimento (punto 2.2.1. a 2.2.4) cambiando solo la lunghezza del tempo di macinatura per 10 min, 13 min, 14 min, 15 min, 17 min, 18 min, 20 min, 25 min e 30 min. sempre eseguire un esperimento supplementare dopo il raggiungimento dell'equilibrio di macinazione per un tempo più lungo garantire quel th livello di equilibrio e è costante.
      Nota: Questi tempi di rettifica sono stati selezionati per definire il segmento esponenziale dello studio cinetico che termina in equilibri dopo il periodo di ritardo iniziale. All'equilibrio, la composizione della fase è coerenza con quantitativi forma B mentre la composizione chimica è coerenza con 97 %M di 1-2, 1.5%M di 1-1 e 1.5%M di 2-2.
    6. Preparare il grafico cinetico per la composizione chimica come 2.1.23 (Vedi Figura 4a) e la composizione della fase come in 2.1.24 (Vedi Figura 4b)

figure-protocol-4
Figura 4: Kinetic curve ottenute per il laminatoio di sfera reazione ritardo di 1-1 + 2-2 + 2 dbu %M + 50 µ l MeCN. (a, b)
È stato effettuato nessun adattamento - le linee sono solo una guida per l'occhio. Il grafico mostra la composizione dei reagenti (1-1 & 2-2) e l'eterodimero formato (modulo A e Modulo B) come %M contro tempo di macinazione una) analisi HPLC mostrando la composizione chimica della polvere in ciascun punto di cinetica; b) Rietveld raffinatezza di PXRD scansioni mostrando composizione della fase della polvere in ciascun punto di cinetica. Viene illustrato che Forma B è formata esclusivamente mentre formulario A non si è costituita in qualsiasi momento cinetico. Ristampato con il permesso da JACS, 2014, 136, 16156 (Rif. 27). Copyright 2014 American Chemical Society. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

  1. Sintesi di modulo A di laminatoio di sfera NG
    1. Segui tutti i passaggi nella sezione 2.1. Macinare solo per 45 min a 30 Hz, che è sufficiente per raggiungere l'equilibrio.
      Nota: Modulo A quantitativamente è formata. La composizione chimica del prodotto è coerenza con 97 %M di 1-2, 1.5%M di 1-1 e 1.5%M di 2-2.
  2. Sintesi del modulo B di laminatoio di sfera LAG
    1. Segui tutti i passaggi nella sezione 2.2. Macinare solo per 30 min a 30 Hz, che è sufficiente per raggiungere l'equilibrio.
      Nota: Modulo B quantitativamente è formata. La composizione chimica del prodotto è coerenza con 97 %M di 1-2, 1.5%M di 1-1 e 1.5%M di 2-2.

3. preparazione del modulo A e/o modulo B di laminatoio di sfera LAG utilizzando diversi tipi e volumi di solventi organici come solventi LAG.

  1. Procedura 1: Ball mill LAG reazione usando solventi LAG con alta affinità per la polvere
    Nota: La procedura 1 è stato progettato per solventi LAG che presentano elevata affinità per la miscela equimolare di 1-1 e 2-2. Gli esempi sono MeCN, Acetone, THF, DMF, EtOAc e CHCl3. Come esempio di questa procedura si discuterà l'aggiunta di acetone µ l 17.0 come solvente LAG.
    1. Seguire 2.1.1 a 2.1.6 ma utilizzare una chiusura a vite 14ml giare.
      Nota: Per questi esperimenti precisi di LAG, uso chiusura a vite in acciaio inox rettifica vasi con una guarnizione di Teflon incorporata all'incrocio in modo da intrappolare quantitativamente il solvente e il solido durante la rettifica all'interno del vaso. Chiusura a snap giare possibile una perdita di solvente dallo svincolo.
    2. Fissare la parte inferiore del maschio metà della macinatura jar al banco con il mastice adesivo riutilizzabile, per impedire i cuscinetti a sfera di rotolamento più avanti nella procedura.
    3. Impostare la pipetta di spostamento d'aria elettronico "invertire il pipettaggio", la velocità di aspirazione ed erogazione per l'impostazione più lento e il volume, ad esempio, a 17,0 µ l per acetone. Seguire le procedure discusse per l'uso del "pipettaggio inverso" nella sezione 1.1.
    4. Prestare particolare attenzione a gocciolare omogeneamente l'acetone µ l 17.0 sulla superficie esposta della polvere.
      Nota: Non toccare la polvere con la punta della pipetta contenenti residui di acetone. La polvere sarà immediatamente ciuffo intorno la punta della pipetta bagnato con conseguente scarsa stechiometria per la polvere e il solvente. Questo incidente renderà l'esperimento sub. Non c'è nessun problema con un solvente di alta affinità essere lasciato all'interno muro della Giara di macinazione o su quel cuscinetto a sfera che non viene caricato con dbu. Questi solventi hanno un'elevata affinità per la polvere, che saranno quantitativamente assorbiti dalla polvere durante la molatura.
    5. Prendere la femmina vuota metà della Giara di macinazione e avvitare sul maschio metà contenente la polvere. Farlo appena possibile dopo l'aggiunta di acetone. Avvitare a fondo per garantire che la rondella di politetrafluoroetilene (PTFE) rende una guarnizione di tenuta. Nastro esterno della giunzione saldamente con nastro come precauzione ulteriore isolante.
    6. Seguire 2.1.8 per 2.1.12 ma impostare il timer per 45 min.
      Nota: Esperimenti cinetici preliminari utilizzando acetone come solvente LAG hanno dimostrato che 45 min rettifica sia sufficiente per il laminatoio di sfera rettifica reazione raggiungendo l'equilibrio desiderato.
    7. Analizzare la composizione della fase di PXRD come 2.1.13 a 2.1.15 e la composizione chimica mediante HPLC come 2.1.16 a 2.1.21.
      Nota: è fondamentale per questi esperimenti che l'analisi di HPLC è costante con formazione quantitativa di 1-2 , dimostrando che la reazione allo stato solido ha raggiunto l'equilibrio termodinamico.
    8. Calcolare il termine R. R è il rapporto tra il mol di % del Modulo B e il mol % dell'importo totale del heterodimer 1-2 = modulo A+ Modulo B.
    9. Ripetere il punto 3.1.1 a 3.1.8 di pipettaggio diversi volumi dello stesso solvente (acetone) per definire l'equilibrio curva (vedere 3.1.9 qui sotto). Esperimenti di rettifica in modo indipendente aggiungendo acetone 10.0µL, 14.0µL, 15.0µL, 16.0µL, 18.0µL, 20.0µL, 30.0µL e 50.0µL alla polvere.
    10. Tracciare la curva di equilibrio per acetone immettendo i valori %R acetone µ l aggiunto nell'asse x e l'asse y. L'asse x è espresso come µ l acetone per 200 mg di polvere o acetone mol al mol di polvere totale.
      Nota: nel caso di acetone, l'aggiunta di 16 µ l o meno di acetone si traduce in quantitativi modulo A (0 %R) mentre l'aggiunta di 17 µ l o più dei risultati di Acetone in quantitativi Forma B (100 %R). Un esempio di analisi chimica e fase che porta alla curva di equilibrazione solvente della palla del mulino LAG rettifica utilizzando DMF solvente LAG può essere visto nella Figura 7.

figure-protocol-5
Figura 7: Laminatoio di sfera ritardo di 1-1 + 2-2 + 2 %M dbu per 3 h 30 Hz con DMF come solvente LAG. (a-e)
Cromatogrammi HPLC e PXRD esegue la scansione per 3 esempi: a equililbrium, l'aggiunta di b) 13µL DMF risultati quantitativi modulo A, c) risultati DMF 30 µ l in quantitativi Forma B e d) 19 risultati DMF µ l in una miscela di modulo A e Modulo B. e) curva di equilibrazione THF è mostrato per tutti i 17 esperimenti compiuti con DMF, tramando il %R determinato contro il µ l DMF aggiunto alla polvere 200 mg. Questa figura è stata ristampata da informazioni complementari in Chem. sci., 2016, 7, 6617 (Rif. 25). Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

  1. Procedura 2: Ball mill LAG reazione usando solventi LAG con bassa affinità per la polvere
    Nota: La procedura 2 è adatta per solventi LAG che esibiscono molto bassa affinità per la miscela equimolare di 1-1 e 2-2. Gli esempi sono metanolo, etanolo, isopropanolo, solfossido dimetilico, benzene, toluene, cicloesano e acqua. Come esempio si discuterà l'aggiunta di 65,0 µ l metanolo come solvente LAG.
    1. Seguire 2.1.1-2.1.4.
    2. Trasferire circa 60 mg di miscela in una barca di ponderazione. Riserva per un uso successivo.
    3. Impostare la pipetta di spostamento d'aria elettronico per "pipettaggio normale", la velocità di aspirazione ed erogazione per l'impostazione più lento e il volume, ad esempio, a 65,0 µ l per metanolo. Seguire le procedure discusse per l'utilizzo della modalità "pipettaggio normale" nella sezione 1.2.
    4. Fissare la parte inferiore del maschio metà della macinatura jar al banco con il mastice adesivo riutilizzabile, per impedire i cuscinetti a sfera di rotolamento più avanti nella procedura.
    5. Goccia a goccia il metanolo µ 65,0 l omogeneamente sulla superficie esposta della polvere. Fare attenzione durante l'erogazione del metanolo di non gocciolare o toccare l'interno pareti del vaso.
    6. Appoggiare la punta della pipetta bagnato sulla superficie della polvere di fornire quantitativamente il volume del metanolo. La polvere non si aggregano a contatto con la parte umida della punta della pipetta.
      Nota: La cinetica di assorbimento di questi solventi nella polvere è molto lenta. Pertanto qualsiasi solvente non direttamente a contatto con la polvere non prenderà parte al laminatoio di sfera macinazione che dà risultati di reazione coerente con avendo aggiunto meno solvente.
    7. Versare la polvere lasciati in riserva le patch bagnate di polvere nella giara di macinazione. Questo dovrebbe intercettare il solvente all'interno la polvere. Toccare con cura il barattolo per compattare la polvere bagnata.
    8. Seguire 2.1.5 a 2.1.6.
    9. Cap la metà maschile con la metà femminile vuota della Giara di macinazione. Fare attenzione a non infrangono la polvere il cuscinetto a sfere caricato con dbu.
    10. Lasciare la Giara di macinazione per riposare oltre 20 min. Ciò dovrebbe consentire il solvente in ammollo nella polvere.
    11. Una volta trascorso il periodo di ammollo, avvitare bene la giunzione alla Giara di macinazione per garantire che la rondella PTFE rende una chiusura a tenuta stagna. Nastro di giunzione saldamente con nastro come un'ulteriore precauzione isolante.
    12. Seguire 2.1.8 per 2.1.9.
    13. Impostare la frequenza di macina mulino palla a 30 Hz e il timer 60 min. Il macinacaffè deve essere eseguito per 4 set di 60 min. Questo viene fatto automaticamente con l'installazione di "Push Button" fatti in casa.
      Nota: Esperimenti cinetici preliminari hanno dimostrato che è necessario per il laminatoio di sfera rettifica reazione raggiungendo l'equilibrio desiderato con metanolo come solvente LAG oltre 3-4 h.
    14. Avviare l'applicazione di software "premere un tasto". Inserire 4 valori per inizializzare rettifica necessaria e a mantenere macinazione nell'arco di ore necessarie. Numero di inserimenti: 4; Tenere push (s): 10; Spingere il periodo (min): 65; Numero di porta com: 3.
    15. Fare clic sul pulsante " START " nel software "spingere un pulsante" e inizierà a rettifica. Il macinadosatore si arresterà automaticamente dopo 60 min rettifica come impostato sulla palla mulino macina. Il software per raggiungere 65 min invierà un'istruzione per attivare il solenoide per premere il pulsante di avvio palla mulino smerigliatrice e riavviare la rettifica. Questo ciclo verrà ripetuto tante volte quanto richiesto nel software "Push Button".
      Nota: Facendo clic sul pulsante " START " sul software "premere un tasto", il relè si attiva l'elettromagnete situato in una posizione fissa direttamente sopra il pulsante di START dal mulino macina di palla. Il solenoide colpirà immediatamente il pulsante START sul macinino MM400, sigla la macinazione. Il solenoide rilascerà la sua presa sul pulsante START dopo che il numero di secondi inserito nella Spinta tiene. È consigliabile consentire la smerigliatrice a riposare per 5 minuti tra periodi di 60 min tempo di macinatura e l'inizio della sessione successiva rettifica per impedire il surriscaldamento del motore.
    16. Analizzare la composizione della fase di affinamento Rietveld come 2.1.13 a 2.1.15 e la composizione chimica mediante HPLC come 2.1.16 a 2.1.21.
    17. Calcolare il termine R come in 3.1.8.
    18. Ripetere la procedura completa con diversi volumi del solvente stesso per definire la curva di equilibrio. In questo esempio, esperimenti indipendenti con 25,0 µ l, 50,0 µ l, 60.0 µ l, µ l 63,0, 64,0 µ l, 66.0 µ l, 67.0 µ l, µ l 68,0, 69,0 µ l, 70,0 µ l, 75.0 µ l, 80,0 µ l e 85,0 µ l metanolo.
    19. Tracciare la curva di equilibrio solvente come 3.1.10.
      Nota: nel caso di metanolo, l'aggiunta di 64µL o meno dei risultati di metanolo in quantitativi modulo A (0 %R) mentre l'aggiunta di 68 µ l o più dei risultati di metanolo in quantitativi Forma B (100 %R). Un esempio della curva solvente equilibrazione del laminatoio di sfera LAG rettifica utilizzando MeOH solvente LAG può essere visto in Figura 6b.
      Nota: L'aggiunta di benzene, toluene, cicloesano e acqua alla miscela equimolare di risultati 1-1 e 2-2 , sempre dopo il laminatoio di sfera rettifica nella formazione di modulo A; Modulo B non è formata.

figure-protocol-6
Figura 6: Le curve di equilibrio solvente per macinazione di reazione di 1-1 + 2-2 + 2 %M dbu quando si utilizza il metanolo come il solvente LAG del laminatoio di sfera. (a, b)
È stato effettuato nessun adattamento - la linea è solo una guida per l'occhio. La curva di equilibrio (%R versus µ l metanolo aggiunto a 200 mg di polvere) in un) dà molto scarsa correlazione utilizzando sperimentale procedura 1 mentre in b) là è una buona correlazione quando si utilizza la procedura sperimentale 2. Questa figura è stata ristampata da informazioni complementari in Chem. sci., 2016, 7, 6617 (Rif. 25). Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

4. la determinazione della composizione della fase di PXRD

Nota: La fase di stato solido composizione delle miscele di polvere ottenuta alla fine dell'esperimento fresatura è studiato da Rietveld raffinatezza dei dati di diffrazione di polveri ex situ. 32 qui è riportate alcune linee guida.

  1. Determinazione della composizione della fase
    1. Recuperare i modelli di struttura di cristallo per 1-1, 2-2, modulo A e Modulo B dal Cambridge Structural Database. 33
    2. Ridurre al minimo il numero di variabili strutturali e microstrutturali e sfondo parametri necessari per ottenere una buona vestibilità con il software di affinamento Rietveld di scelta - meno i parametri raffinati, il più piccolo delle deviazioni standard stimate.
      Nota: Modifiche strutturali preliminari di monofase puro macinati campioni sono utili in questo senso, poiché consentono di ottimizzare le complicazioni strutturali di modello e indirizzo quali direzioni cristallografiche orientamento preferito. Quelli che abbiamo identificato erano (0 1 0) per 1-1; (0 0 1) per 2-2; (1 0 2) e (0 0 1) modulo A; (0 1 0) per il modulo B. Rietveld raffinatezza viene eseguita con il presupposto che 1-1 e 2-2 sono sempre equimolare: vincolare i fattori di scala di 1-1 e 2-2 insieme al fine di raggiungere questo obiettivo.
    3. Ripetere la preparazione dei campioni di polvere diffrazione e la raccolta dei dati per alcuni campioni selezionati stimare la precisione delle analisi quantitativa Rietveld. (Vedi Figura 2)
      Nota: L'accordo tra analisi PXRD e HPLC è stato trovato per essere eccellente (Vedi Figura 3 e Figura 4).
    4. Eseguire Rietveld perfezionamenti con un software commerciale. 34 tuttavia, ci sono un numero di freeware e software di affinamento Rietveld commerciali che possono essere utilizzati per gli stessi scopi.
  2. Raffinatezza dei parametri strumentali
    1. Perfezionare il contributo strumentale all'ampliamento per ridurre il numero di parametri di forma di picco picco. Utilizzare uno specifico standard cristallino come lantanio ammonico (LaB6) o ossido di scandio (Y,2O3) per studiare il contributo strumentale all'allargamento di riga dei dati PXRD prima della raccolta dei dati sperimentali.
    2. Eseguire la diapositiva con laboratorio6 , come descritto nei passaggi 2.1.13-2.1.14.
    3. Recuperare il modello di struttura di cristallo dello standard dal Database Open cristallografici,35 e apportare un affinamento Rietveld dello standard non assumendo alcun contributo al picco allargare lo stesso standard.
    4. Quando eseguire la raffinatezza di Rietveld di modulo A e/o Modulo B utilizza il picco forma parametri come raffinato per lo standard e includono termini che rappresentano il contributo di campione alla linea ampliando la funzione di forma di picco. 36 un singolo termine isotropo per cristallo dimensione contributo alla linea di ampliamento è stato trovato a lavorare bene nei nostri esempi.

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Risultati

Questo protocollo è sempre iniziato da sperimentalista convalida le sue capacità pipettaggio e controllando la qualità e le prestazioni delle pipette o siringhe usate. Questo è fatto meglio eseguendo set di formazione su volumi pipettaggio accurate del solvente specifico destinato a essere utilizzato per il laminatoio di sfera esperimenti di macinazione. L'accuratezza dei volumi dispensati viene convalidato pesando i controlli e la convalida viene ripetuta fino a quando la precisione desi...

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Discussione

Mentre la maggior parte della letteratura su MECCANOCHIMICA concentra i risultati pragmatici o su meccanismi di reazione, il presente documento affronta il punto finale termodinamico della palla mulino macinazione. Da questa prospettiva, gli studi cinetici sono un passo necessario per la definizione degli altipiani di equilibrio finale. Attraverso i nostri studi di cinetica e finale di equilibrio, sappiamo che le reazioni di rettifica mulino a sfera qui discussione sono guidate da termodinamica, conseguente la composizio...

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Dichiarazioni

Gli autori non hanno nulla a rivelare

Ringraziamenti

AMB e JKMS grati alla EPSRC sostegno finanziario. Ringraziamo C. A. Bland per la progettazione e la struttura meccanica e P. Donnelly per la progettazione di software di automazione delle smerigliatrici per ripetere rettifica. Ringraziamo Richard Nightingale, Ollie Norris e Simon Dowe da officina meccanica per la fabbricazione delle giare e titolare del solenoide per l'installazione di "Pulsante" e Keith Parmenter della bottega del vetro presso il dipartimento di chimica per il fabbricazione dei vetrini campione PXRD. Ringraziamo C. A. Bland per la manutenzione e la riparazione della chiusura a vite giare di macinazione. Ringraziamo il Professor Bill Jones per l'uso delle apparecchiature PXRD presso il dipartimento di chimica e Professor Chris Hunter per l'uso delle sue strutture di laboratorio. Ringraziamo il dipartimento di Scienze della terra (GIL) per il supporto generale.

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Disolfuro di bis(2-nitrofenil) denominato 1-1Aldrich215228-25G[1155-00-6]
(98%)
Bis(4-clorofenil) disolfuro denominato 2-2TCID0360[1142-19-4]
(98+%)
1,8-Diazabicyclo [5.4.0]undec-7-ene (dbu)Acros Organics160610250[6674-22-2]
(>97,5 % da GC)
2-nitrofenil-4-clorofenil-disolfuro denominato 1-2sintesiSintetizzato mediante macinazione del mulino a palle: 1:1 di 1-1 + 2-2 + 2%M dbu
Formasintesi internaPolimorfo di 1-2 preparato mediante macinazione ordinata del mulino a sfere
Forma Bsintesi domesticaPolimorfo di 1-2 preparato mediante macinazione assistita da liquido con mulino a sfere
Acido formicoForniture scientifiche da laboratorio56302-50ML[64-18-6]
Grado di spettrometria di massa
Acido trifluoroacetico (TFA)ThermoFisher85183[76-05-1]
Reagent-Plus 99%
Acqua (H2O)RathburnW/0106/PB17[7732-18-5]
Grado di analisi del gradiente HPLC utilizzato anche per l'analisi HPLC
Acetonitrile (MeCN),Merck160610250[75-05-8]
Hypergrade per il grado LCMS LiChrosolv utilizzato anche per l'analisi HPLC
AcetoneFisher ScientificA/0606/17[67-64-1]
Grado HPLC
Metanolo (MeOH)Fisher ScientificM/4062/17[67-56-1]
grado LCMS
Etanolo (EtOH)Sigma Aldrich15727-5L[64-17-5]
reagente da laboratorio, assoluto,isopropanolo
(IPA)Fisher ScientificP/7508/17[67-63-0]
grado HPLC
Tetraidrofurano (THF)Acros Organics268290010[109-99-9]
Per HPLC; 99%8, acetato di etile non stabilizzato
(EtOAc)Fisher ScientificE/0906/15[141-78-6]
Cloroformio (CHCl3,)Fisher ScientificC/4966/17[67-66-3]
grado HPLC, stabilizzato con amilene
diclorometano (DCM)Fisher ScientificD/1857/17[75-09-2]
grado HPLC,
dimetilformammide (DMF)Aesar22915[68-12-2] molto tossico
grado HPLC puro al 99+%
Dimetilsolfossido (DMSO)Alfa Aesar36480[67-68-5] molto tossico
ACS, 99,9% min
CicloesanoFisher ScientificC/8936/15[110-82-7]
grado HPLC, 99,8+%
TolueneFisher Scientific LtdT/2306/15[108-88-3]
grado HPLC
BenzeneSigma Aldrich401765[71-43-2]
reagente puriss pa
Pipetta automatica da 5 -120 mLSartoriusPicus eLineerrore sistematico nelle specifiche:
per 120mL è ± 0,48 mL,
per 60 mL è ± 0,36 mL,
per 12 mL è ± Fiala da 0,24 mL
con vite trasparente da 1,5 ml + CAP Vite solida in bachelite Foderata in PTFE per fiala da 10 mmJaytee BiosciencesJW41110 +
JW43927		Fiala con tappo utilizzata per convalidare l'accuratezza e la precisione del solvente dispensato
Database strutturale dei cristalliIl Cambridge Crystallogra-phic Data Centre (CCDC)Cambridge Structural Database (CSD)Contiene oltre 900.000 voci dalle analisi
di diffrazione a raggi X e neutronidiffrattometro a raggi X per polverePanalyticalX-Pert PRO MPDDotato di un Rivelatore celerator con Cu K&alfa;
dati del diffrattometro a raggi X a polvere di radiazioni Software di raccoltaPanalyticalX' Pacchetto solftware Pert HighScore Plus v3.0utilizzato per acquisire i dati PXRD
Software di raffinazione Rietveld con equazione di ScherrerBRUKERVersione 6 di TOPAS-AcademicPer preparare la composizione della fase e la dimensione dei cristalli dalle scansioni PXRD
Apparecchiature HPLCHPLC modulare Agilent serie HP1200Pompa binaria ad alta pressione HPLC, autocampionatore, forno a colonna tipo Peltier con 6 & micro; L e rivelatore a diodi con cella a flusso semi-micro (1,6uL, lunghezza del percorso 6 mm).
Colonna HPLCAgilent1,8 mm Zorbax XDB C18,(4,6 mm ID e tempi; 50 mm di lunghezza)
Macinatore a sfereRetschMM400modificato: coperchio di sicurezza sostituito per schermo di sicurezza esterno
Barattoli in acciaio inox con chiusura a scatto da 14 mL Prodottoin casain acciaio inox 316
inox da 14 mL con chiusura a viterealizzato in acciaio inossidabile 316 -
contiene una rondella in PTFE
Cuscinetti a sfera in acciaio inossidabile:Dejay Distribution Ltd7,0 mm (1,37 g)Sfere in acciaio inossidabile AISI 420 Carbonio (0,25/0,35%) e Chromium (12/14%)
Software "Push a Button"sviluppato presso il Dipartimento di Chimicascritto in Visual Basic. Attiva un interruttore a controllo elettronico (relè).
Magnete magnetico "Push a Button"SchultzTipo 609RP
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Riferimenti

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