Articolo metodologico

Paura lo stress-Enhanced Learning, un robusto modello del roditore del disturbo da Stress post-traumatico

DOI:

10.3791/58306

⸱

13 ottobre 2018

 ,  , 
1Department of Psychology, University of California, Los Angeles, 2Staglin Center for Brain and Behavioral Health, University of California, Los Angeles, 3Department of Psychiatry and Biobehavioral Sciences, University of California, Los Angeles

In questo articolo

Sommario

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Qui descriviamo la metodologia dettagliata richiesta per condurre esperimenti di apprendimento (SEFL) paura lo stress-aumentata, un modello preclinico di disturbo da stress post-traumatico, in topi e ratti. Il modello utilizza aspetti della paura pavloviano condizionata e congelamento come indice di maggiore paura nei roditori.

Abstract

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Comportamenti di paura sono importanti per la sopravvivenza, ma sproporzionatamente alti livelli di paura può aumentare la vulnerabilità per lo sviluppo di disturbi psichiatrici come il disturbo da stress post-traumatico (PTSD). Per comprendere i meccanismi biologici della disregolazione di paura nel PTSD, è importante iniziare con un valido modello animale della malattia. Questo protocollo descrive la metodologia necessaria per condurre esperimenti di apprendimento (SEFL) paura lo stress-aumentata, un modello preclinico di PTSD, in topi e ratti. SEFL è stato sviluppato per ricapitolare gli aspetti critici di PTSD, tra cui la sensibilizzazione a lungo termine dell'apprendimento di timore causato da un fattore di sforzo acuto. SEFL usi aspetti di pavloviano paura condizionata ma produce una risposta di paura sensibilizzati distinti e robusto molto più grande di risposte normale paura condizionale. La procedura di trauma comporta immissione un roditore in una camera condizionata e amministrazione 15 scosse non segnalati distribuiti casualmente più di 90 minuti (per gli esperimenti del ratto; per gli esperimenti del mouse, 10 non segnalato scosse in modo casuale distribuiti oltre 60 minuti sono utilizzati) . Il giorno 2, roditori sono collocati in un contesto di condizionamento novello dove ricevono un monoammortizzatore; poi, il giorno 3 sono collocati indietro nello stesso contesto come il giorno 2 e testati per i cambiamenti nei livelli di congelamento. Roditori che precedentemente ha ricevuto il display di trauma ha migliorato i livelli di congelamento il giorno dell'esame rispetto a quelli che hanno ricevuto non urti il primo giorno. Così, con questo modello, una singola esperienza altamente stressante (il trauma) produce paura estrema degli stimoli associati all'evento traumatico.

Introduzione

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La paura è un comportamento critico per la sopravvivenza, che permette di riconoscere e rispondere alle minacce. Tuttavia, le risposte di timore esagerato possono contribuire allo sviluppo di disturbi psichiatrici come il disturbo da stress post-traumatico (PTSD). Una caratteristica del PTSD è una risposta esagerata ai fattori di sforzo delicati, particolarmente quelli che ricordano il trauma originale e una tendenza a sviluppare nuove paure1,2. In laboratorio, paura è spesso misurata attraverso congelamento di comportamento, che è un indice affidabile ed etologico valido di paura in esseri umani e roditori3,4. Mentre è noto che il PTSD coinvolge dysregulation di paura e timore avanzata espressione, c'è una mancanza di robusti modelli animali di PTSD che catturano in modo affidabile questa paura aumentata risposta ad uno stimolo relativamente innocuo.

Questo protocollo fornisce la metodologia dettagliata richiesta per condurre esperimenti di apprendimento (SEFL) paura lo stress-aumentata, un affidabile e robusto modello preclinico di PTSD, in topi e ratti. SEFL utilizza aspetti di pavloviano paura condizionata, eppure produce le risposte distinte da normale paura condizionata e ricapitola il timore maggiore stress traumatico seguente osservata nel PTSD pazienti5,6. In questo modello, un'unica esperienza altamente stressante (indicata qui come trauma) conduce a durature, cambiamenti comportamentali, tra cui paura estrema di stimoli associati all'evento traumatico, aumentato l'ansia, aumentata reattività dello startle e alterato glucocorticoide segnalazione7,8. La caratteristica principale di SEFL è che dopo l'esposizione a un fattore di stress traumatico (una serie di shock non segnalato) in un contesto distinto, animali mostrano una timore esagerato in risposta ad un fattore di sforzo lieve (ad es., un singolo colpo) in un contesto diverso. D'importanza, l'effetto SEFL non è dovuto la generalizzazione dal contesto del trauma per il contesto romanzo o scossa maggiore sensibilità5. Nel nostro modello, utilizziamo espressamente le procedure che riducono qualsiasi generalizzazione a un contesto di romanzo come modello piano distinto trasporto, odore e griglia. Pertanto, a differenza del normale paura condizionata, SEFL è un processo non-associativa che conduce ad un nuovo apprendimento paura sproporzionatamente è correlato a stimoli ambientali non direttamente connessi con l'esperienza traumatica. Vasto lavoro indica che una singola sessione di 90 minuti contenente 15 scosse imprevedibili nei ratti (o una singola sessione di 60 minuti contenente 10 colpi imprevedibili nei topi) induce una sensibilizzazione di lunga durata di condizionamento alla paura e ansia aumentata e disregolazione nel ritmo circadiano di corticosterone basale. Al contrario, pre-esposizione a una singola footshock non produce SEFL9. Inoltre, SEFL può essere utilizzato in modo affidabile in topi e ratti.

Quindi, il modello SEFL di PTSD è un potente strumento per sondare i meccanismi biologici coinvolti nella fisiopatologia di PTSD. Utilizzando SEFL, i ricercatori possono esaminare come l'esposizione ad un trauma possa influire sull'apprendimento di futuro paura. Inoltre, questo modello può essere utile per investigare i meccanismi cellulari e molecolari specifici che possono essere coinvolti nella regolazione dell'espressione di paura avanzata come osservato nel PTSD.

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Protocollo

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1. soggetti

  1. Ratti
    1. Ordine di ratti di arrivare quando sono circa 90 giorni vecchi e singolo-ospitato in gabbie standard del ratto.
      Nota: Unico alloggiamento è consigliato, in quanto la stabulazione in gruppo produce variabilità a causa di interazioni tra gli animali in gabbia a casa, in particolare dopo l'esposizione di sforzo. SEFL è stata dimostrata in ratti maschi e femmine, a lungo Evans e topi Sprague Dawley e nei ratti giovani come 19 giorni7,10.
    2. Assegnare in modo casuale gli animali per almeno due condizioni: trauma (n = 8) e nessun trauma (n = 8) (Vedi Rau et al. 5 per le condizioni di controllo aggiuntivo).
  2. Topi
    1. Ordine di topi di arrivare quando sono circa 60 giorni vecchi e singolo-ospitato in gabbie standard del mouse. Singole case i topi per almeno 4 settimane prima del trauma e per tutta la durata dell'esperimento.
    2. Assegnare in modo casuale gli animali per almeno due condizioni: trauma (n = 8) e nessun trauma (n = 8).

2. attrezzature installazione

  1. Impostare insieme ad una serie di alloggiamenti di paura condizionata per servire come contesto A e un secondo set di condizionamento alla paura alloggiamenti per servire come contesto B (Vedi Materiali tavolo). Posizionare ogni camera di condizionamento alla paura all'interno di un suono-attenuando cubicolo per impedire l'intrusione di rumore esterno (Vedi Materiali tavolo).
    1. Garantire che un metodo di illuminare gli alloggiamenti con luce visibile (ad esempio una luce bianca casa overhead) è presente nelle camere che funge da contesto A (Vedi Materiali tavolo).
    2. Garantire che le diverse soluzioni sono disponibili per pulire le camere tra ciascun animale e fornire odori diversi per ogni camera (ad es., pulizia soluzione e 1% di acido acetico diluito).
      Nota: È fondamentale che gli odori generati da animale essere eliminati11.
    3. Inserire inserti in plastica in contesto B per differenziare la disposizione interna dei due contesti. Un inserto triangolare in Plexiglas nero è consigliato. In alternativa, utilizzare un foglio di plastica bianco per creare una parete posteriore curva (Vedi Materiali tavolo).
    4. Inserire piani griglia in ogni paura condizionata camera per consegna footshock, utilizzando un modello di griglia differente per ogni contesto di differenziare la struttura del pavimento tra contesti (Vedi Materiali tavolo).
      Nota: Modelli di griglia sufficientemente distinte includono griglie piatti (tutte le barre disposte in un unico piano orizzontale), sfalsati griglie (barre disposte in due piani orizzontali sfalsati) e alternando griglie (bar disposti in un unico piano orizzontale ma di diversa diametri).
    5. Posizionare pentole di metallo pulito sotto ogni piano di griglia per raccogliere gli escrementi. Padelle di profumo con la soluzione detergente (Vedi Materiali tavolo).
  2. Fornire precisa tempistica e l'ampiezza del footshock consegna per ogni contesto.
    1. Collegare un generatore di scosse e scrambler in grado di erogare 1 mA o urti di ampiezza inferiori per ogni piano di griglia per footshock consegna (Vedi Materiali tavolo).
      Nota: I generatori di shock e scrambler deve essere situato di fuori il suono attenuando la camera, con cavi che collegano i generatori e scrambler ai piani griglia tramite aperture nel suono attenuando la camera. Questo consentirà di evitare danni dovuti alla masticazione, pulizia soluzione, ecc.
    2. Utilizzare un multimetro per verificare la corrente viene erogata dal generatore di scosse posizionando ogni sonda su una barra diversa del piano griglia e confermando che l'ampiezza di urti desiderato è prodotto (Vedi Materiali tavolo).
    3. Garantire che un metodo per il controllo dei tempi e dell'ampiezza della consegna di shock (ad esempio, software per computer) è disponibili (Vedi Materiali tavolo).
  3. Garantire che un metodo per la registrazione di video ogni animale durante ogni sessione sperimentale è disponibili (Vedi Materiali tavolo).
    Nota: Sarà necessario registrare sia 1) quando le camere sono illuminate dalla luce visibile e 2) quando le camere sono buie. Quest'ultimo può essere realizzato sia utilizzando una telecamera di visione notturna o illuminante e registrando gli alloggiamenti scuriti usando la luce a infrarossi o vicino infrarosso.
  4. Garantire che un particolare metodo di trasporto di animali da Vivario in contesto B è disponibile per differenziare ulteriormente i due contesti.
    Nota: Mentre metodi come una vasca di plastica nera (38 x 30 x 24 cm) dividono in quattro compartimenti o gabbie pulite vuote sono state utilizzate con successo, può essere utilizzata qualsiasi altra casella di trasporto che è nettamente diversa dalla gabbia.

3. SEFL procedura per ratti e topi

  1. Gestire tutti i roditori giornalmente delicatamente rimuovendoli dalla homecage e tenendo premuto ciascuno per 60-90 secondi per almeno 7 giorni prima di iniziare la procedura SEFL.
  2. Il giorno 1 della procedura SEFL, posizionare soggetti nel contesto A, dove riceveranno il fattore di stress traumatico.
    1. Impostare il contesto di A con una serie di piani di griglia (ad es., piatti di griglie) e illuminare gli alloggiamenti con luce visibile.
    2. Utilizzare un multimetro per verificare la corrente essere erogata dal generatore di scosse posizionando ogni sonda su una barra diversa del piano griglia e confermando che l'ampiezza di urti desiderato è prodotto.
      Nota: In consegna scossa debole o irregolare può provocare danni o corrosione delle barre. Liquidi, inclusi urina toccando la griglia lungo la parete possono anche influire negativamente sulle consegna di scossa.
    3. Pulire le pareti della camera e le porte e spruzzare le pentole sotto i pavimenti di griglia con un'unica soluzione (ad es., soluzione detergente diluito).
      Nota: Questa è necessaria per eliminare gli odori dagli animali precedenti.
    4. Trasporto animali da Vivario alla camera sperimentale nelle loro gabbie casa posti su un carrello e posto singolarmente negli alloggiamenti paura condizionata. Solo portare uno tondo la pena degli animali (determinati dal numero di paura condizionata chambers) alla camera di esperimento in un momento.
      Nota: Per evitare confonde a causa di ordine o temporizzazione, ogni turno deve contenere animali sia il trauma che nessuna condizione di trauma.
    5. Per gli esperimenti del ratto, utilizzare il generatore di scossa e la Scrambler per consegnare 15 footshocks 1-s, 1-mA in modo casuale ha presentato più di 90 minuti (media ISI = 6 min) attraverso le sbarre della griglia delle sezioni contenenti soggetti di condizione di trauma. Non esporre i controlli il trauma allo stesso contesto per 90 minuti senza consegna di scossa.
    6. Per gli esperimenti del mouse, utilizzare il generatore di scossa e la Scrambler per consegnare 10 footshocks 1-s, 1-mA in modo casuale ha presentato oltre 60 minuti (media ISI = 6 min) attraverso i pavimenti di griglia delle sezioni contenenti soggetti di condizione di trauma. Non esporre i controlli il trauma allo stesso contesto per 60 minuti senza consegna di scossa.
    7. Dopo 90 minuti (gli esperimenti del ratto) o 60 minuti (esperimenti del mouse), restituire tutti gli animali al loro homecages e restituire immediatamente a Vivario.
  3. Il giorno 2 della procedura SEFL, valutare la paura nel contesto di trauma se lo si desidera.
    1. Impostare il contesto di A, come fatto il giorno 1.
    2. Trasporto di animali per la camera di esperimento nelle loro gabbie di casa come il giorno 1.
    3. Posto animali nel contesto A per 8 minuti senza consegna di scossa e video registrano il comportamento durante l'intera sessione.
    4. Dopo 8 minuti, restituire tutti gli animali al loro homecages e restituire immediatamente a Vivario.
  4. Il giorno 3 della procedura SEFL, esporre tutti gli oggetti per il fattore di sforzo lieve in contesto B.
    Nota: Questa procedura può verificarsi ovunque da 24 ore a 90 giorni dopo il fattore di stress traumatico9.
    1. Impostare il contesto B con un set di piani griglia diverso da quelli utilizzati nel contesto A (ad es., alternati o sfalsati griglia piani) e nero triangolare o bianco curvo inserti in plexiglass. Non illuminare gli alloggiamenti con luce visibile; anche se, luce a infrarossi o vicino infrarosso può essere utilizzata come necessario.
    2. Utilizzare un multimetro per verificare la corrente essere erogata dal generatore di scosse posizionando ogni sonda su una barra diversa del piano griglia e confermando che l'ampiezza di urti desiderato è prodotto. Utilizzare un multimetro per verificare la corrente essere erogata dal generatore di scosse posizionando ogni sonda su una barra diversa del piano griglia e confermando che l'ampiezza di urti desiderato è prodotto.
      Nota: In consegna scossa debole o irregolare può provocare danni o corrosione delle barre. Liquidi, inclusi urina toccando la griglia lungo la parete possono anche influire negativamente sulle consegna di scossa.
    3. Pulire gli alloggiamenti e spruzzare le pentole sotto i pavimenti di griglia con la soluzione non utilizzata nel contesto A (ad es., acido acetico 1%).
    4. Trasporto animali da Vivario alla camera sperimentale in un metodo distinto dal metodo utilizzato per contesto un (ad es., una vasca di plastica nera) e inserirli singolarmente in alloggiamenti di condizionamento alla paura. Solo portare uno vale la pena di turno di animali da esperimento camera in un momento (determinato dal numero di paura condizionata chambers).
    5. Esporre tutti gli animali al fattore di sforzo lieve (descritto di seguito) e registrare video di congelamento e attività durante la sessione.
      1. Dopo un periodo di 180-s della linea di base, fornire sia un singolo 1-s, 1-mA footshock (ratti) che un singolo 2-s, 1-mA footshock (topi) a tutti gli animali.
        Nota: Assicurarsi che durante il periodo basale di 180-s congelamento non dovrebbe superare il 5%12.
      2. Rimuovere tutti gli animali 30 secondi dopo la consegna di scossa e a restituire tempestivamente al vivarium.
  5. Il giorno 4 della procedura SEFL, prova paura nel contesto di lieve fattore di stress.
    1. Impostare il contesto B come fatto il giorno 3.
    2. Trasporto di animali da Vivario alla camera sperimentale nello stesso trasporto come fatto il giorno 3.
    3. Posto gli animali nel contesto B per 8 minuti senza record di consegna e video shock congelamento per tutta la sessione.
    4. Rimuovere tutti gli animali dopo 8 minuti e restituire immediatamente a Vivario.

4. analisi dei dati

  1. Paura di misura durante le sessioni sperimentali registrate mediante congelamento, definita come la mancanza di tutti i movimenti tranne che che è necessario per la respirazione.
    Nota: Congelamento è segnato più accuratamente da un marcatore umano cieco, ma ci sono diversi programmi automatizzati che svolgono bene. Tuttavia, tutti i sistemi automatizzati devono essere tarati ad un osservatore umano essere accurata13.
    1. Al Punteggio ottenuto congelando a mano, hanno uno sperimentatore cieco delle condizioni sperimentali osserva il soggetto ogni 4 secondi per tutto il periodo di tempo di interesse3. Ad ogni osservazione, classificare il soggetto come "congelamento" o "non congelare". Confrontare il numero di osservazioni di congelamento per il numero totale di osservazioni per determinare il percentuale di tempo trascorso congelamento.
    2. Per utilizzare l'analisi automatica dei video di segnare il congelamento, in primo luogo verificare che i risultati di analisi automatica dei video corrispondono i risultati ottenuti da mano-segnando, come un segno di congelamento sostanzialmente differente da analisi automatizzata può produrre risultati non accurati.
      Nota: Un ratto o un mouse che non ha mai stato sconvolto dovrebbe mostrare congelamento tra 0 e 5%, mentre i valori più alti indicano scarsa calibrazione dell'apparecchiatura
  2. Utilizzare i metodi descritti sopra per misurare la paura durante i periodi di tempo di interesse (descritto sotto).
    1. Paura di misura nel contesto di trauma come la percentuale di tempo trascorso congelamento tra la sessione di test 8min intero il giorno 2.
    2. Misurare la generalizzazione della paura dal contesto del trauma al contesto del fattore di sforzo lieve come la percentuale di tempo trascorso congelamento durante il periodo di previsione 3-min in contesto B il 3 ° giorno prima della consegna di scossa.
      Nota: Per SEFL, è importante differenziare i contesti abbastanza bene affinché non ci sia sostanziale generalizzazione.
    3. Paura di misura immediatamente dopo la scossa il giorno 3 come la percentuale di tempo trascorso congelamento durante il periodo di 30-s che segue lo shock.
    4. Paura di misura nel contesto di lieve fattore di stress come la percentuale di tempo trascorso tra la sessione di test 8min intero il giorno 4.
  3. Misurare la reattività di scossa dall'importo, o velocità di movimento durante il periodo di 3-s durante e immediatamente dopo la scossa il giorno 3.
    Nota: ANOVAs sono raccomandati per tutte le analisi dei dati, come gruppi aggiuntivi (ad es., trattamento farmacologico) possono essere aggiunti se necessario.

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Risultati

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Risultati del test contesto trauma il giorno 2 sono mostrati nella Figura 1. Gli animali nella condizione di trauma hanno mostrato i livelli elevati significativamente di congelamento in contesto A rispetto ai controlli senza traumi, che indica di acquisizione della paura nel contesto di trauma [ratti: F(1,17) = 23,58, p < 0.01; topi: F(1,14) = 666.50, p < 0,0001]. Congelamento durante il periodo della linea di base prima il monoammort...

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Discussione

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SEFL è un robusto modello comportamentale di PTSD può essere ricapitolata in topi e ratti, che può essere utilizzato per lo studio delle risposte di paura sensibilizzati che caratterizzano il PTSD. A seguito di stress traumatico, roditori mostrano una risposta di paura maggiore in un contesto decisamente diverso solo dopo che tale contesto è accoppiato con un fattore di sforzo delicato che serve come ricordo di una precedente esperienza traumatica. In seguito lo stress traumatico roditori non sorprende che mostrano alti ...

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Dichiarazioni

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Dr. Fanselow è un membro fondatore del Consiglio di Neurovation Labs.

Ringraziamenti

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Questo lavoro è stato finanziato dal National Institute di salute R01AA026530 (MSF), Staglin Center per cervello e del comportamento di salute (MSF), NRSA-F32 MH10721201A1 e NARSAD 26612 (AKR) e NSF DGE-1650604 (SG).

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Camera di condizionamento della paura per pavimenti a basso profiloMed Associates Inc.VFC-008-LPCamera di condizionamento della paura
Cubicolo fonoassorbenteMed Associates Inc.NIR-022SDCabina di insonorizzazione per prevenire l'intrusione di rumori esterni
NIR/Scatola di controllo a luce bianca MedAssociates Inc.NIR-100VRScatola di controllo della luce in grado di erogare luce bianca e nel vicino infrarosso
NIR VFC Light BoxMed Associates Inc.NIR-100L2Lampada da soffitto bianca
Windex  Detergente per vetri originaleWindexSoluzione per la pulizia e la profumazione delle camere di condizionamento della paura tra gli animali
Acido aceticoFisher ScientificA38-212Soluzione per la pulizia e la profumazione delle camere di condizionamento della paura tra gli animali
Inserto per camera A-Frame MedAssociates Inc.ENV-008-IRTInserto triangolare in plexiglas nero per differenziare la disposizione interna dei contesti A e B
Inserto a parete curvaMed Associates Inc.VFC-008-CWIFoglio di plastica bianca per differenziare il layout interno dei contesti A e B
Pavimento a griglia contestuale a basso profilo con aste a griglia da 1/8" per MouseMed Associates Inc.VFC-005APavimento a griglia piatta per topi
Pavimento a griglia contestuale a basso profilo con aste a griglia alternate da 1/8" e 3/16" MouseMed Associates Inc.VFC-005-SPavimento a griglia sfalsato per topi
Pavimento a griglia contestuale a basso profilo con aste a griglia sfalsate da 1/8" per MouseMed Associates Inc.VFC-005A-LPavimento a griglia alternata per topi
Pavimento a griglia contestuale a basso profilo con aste a griglia da 3/16" per RatMed Associates Inc.VFC-005Pavimento a griglia piatta per ratti
Pavimento a griglia contestuale a basso profilo con aste a griglia alternate da 3/16" e 3/8"Med Associates Inc.VFC-005-LPavimento a griglia alternata per ratti
Pavimento a griglia contestuale a basso profilo con aste a griglia sfalsate da 3/16" per RatMed Associates Inc.VFC-005-SPavimento a griglia sfalsata per ratti
Pentole in metalloMed Associates Inc.Pentole in metallo per raccogliere gli escrementi sotto i pavimenti della griglia
Stimolatore avversivo autonomo/ScramblerMed Associates Inc.ENV-414S Generatore diurti e scrambler per l'erogazione di scosse elettriche
Multimetro Fluke87-5Strumento per la misurazione dell'ampiezza delle scosse elettriche
VideoFreeze SoftwareMed Associates Inc.Software SOF-843VideoFreeze per il controllo dell'erogazione di scosse
Videocamera monocromatica Firewire ad alta velocitàMed Associates Inc.VID-CAM-MONO-4Videocamera in grado di registrare in luce nel vicino infrarosso

Riferimenti

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
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