Sintesi degli esteri tramite un'esterificazione Steglich più verde in Acetonitrile

Sommario

Una reazione di esterificazione Steglich modificata è stata usata per sintetizzare una piccola libreria di derivati di estere con alcoli primari e secondari. La metodologia utilizza un acetonitrile solvente, non alogenati e più verde e consente l'isolamento prodotto in rendimenti elevati, senza la necessità di purificazione cromatografica.

Abstract

L'esterificazione Steglich è una reazione ampiamente usato per la sintesi degli esteri da acidi carbossilici e alcoli. Mentre efficace e delicato, la reazione è comunemente eseguiti usando clorurati o sistemi solvente ammide, che sono pericolosi per la salute umana e dell'ambiente. La nostra metodologia utilizza il acetonitrile come un più verde e meno pericolosa sistema solvente. Questo protocollo presenta tassi e rendimenti che sono paragonabili ai tradizionali sistemi di solventi e impiega un'estrazione e la sequenza di lavaggio che elimina la necessità per la purificazione del prodotto estere tramite cromatografia su colonna. Questo metodo generale può essere utilizzato per accoppiare una varietà di acidi carbossilici con 1° e 2° alcool alifatici, alcoli allilici e benzilici e fenoli per ottenere puri esteri in alti rendimenti. L'obiettivo del protocollo dettagliato qui è quello di fornire un'alternativa ecologica per una comune reazione di esterificazione, che poteva servire utile per la sintesi dell'estere in applicazioni sia accademiche che industriale.

Introduzione

Ester composti sono ampiamente usati per le applicazioni quali composti sapore, prodotti farmaceutici, cosmetici e materiali. L'uso di carbodiimide reagenti di accoppiamento è usata per facilitare una formazione di estere da un acido carbossilico e un alcol¹. Ad esempio, nell'esterificazione Steglich, dicyclohexylcarbodiimide (DCC) reagisce con un acido carbossilico in presenza di 4-dimetilaminopiridina (DMAP) per formare un derivato acido attivato, generalmente in un sistema di solventi clorurato o dimetilformammide (DMF)^2,3,4. Il derivato acido attivato subisce quindi una sostituzione nucleofila dell'acilico con un alcool per formare l'estere prodotto, che di solito è purificato tramite cromatografia. L'esterificazione Steglich consente accoppiamento mite di complessi acidi carbossilici e alcoli, tra cui stericamente impedito di alcoli secondari e terziari^2,5,6. L'obiettivo di questo lavoro è quello di modificare il protocollo di esterificazione Steglich standard per fornire un'opzione più verde sintetica per questa comune reazione di esterificazione.

Un aspetto importante nella progettazione di una nuova metodologia sintetica è cercare di ridurre al minimo l'uso e la formazione di sostanze pericolose. I dodici principi della Green Chemistry⁷ consente di fornire una linea guida per la creazione di sintesi più sicuri. Alcuni di questi includono la prevenzione della produzione di rifiuti (principio 1) e l'uso di solventi più sicuri (principio 5). In particolare, solventi conto per 80-90% della massa non acquoso dei materiali nella produzione farmaceutica⁸. Così, la modifica di un protocollo per l'utilizzo di un solvente meno pericoloso può rendere un grande impatto sull'ingenuità di una reazione organica.

Reazioni di esterificazione Steglich spesso utilizzano sistemi solventi clorurati anidro o DMF; Tuttavia, questi solventi sono di preoccupazione per l'ambiente e la salute umana. Diclorometano (CH₂Cl₂) e cloroformio (CHCl₃) sono agenti cancerogeni umani probabili e DMF ha tossicità riproduttiva preoccupazioni⁹. Inoltre, CH₂Cl₂ è ozono¹⁰. Così, un solvente meno pericoloso per l'esterificazione Steglich sarebbe di grande utilità. Mentre non ci sono ancora verde sostituzioni per solventi polari aprotici, acetonitrile è consigliato come sostituto più verde per CH₂Cl₂, CHCl₃e DMF⁹. Acetonitrile attualmente è prodotto come sottoprodotto nella fabbricazione di acrilonitrile; Tuttavia, una sintesi verde di acetonitrile da biomassa a livello accademico è stato segnalato¹¹e possibili opzioni per il riutilizzo e il recupero dai flussi di rifiuti sono stati studiati¹². Acetonitrile in precedenza è stato utilizzato come un'alternativa ecologica di solvente per carbodiimide reazioni nella sintesi peptidica in fase solida di accoppiamento per formare ammide collegamenti¹³. L'uso di acetonitrile come un sistema solvente per esterificazione Steglich è stata dimostrata^{14,15,16,17,18,19, 20,21}; Tuttavia, questi metodi non hanno focalizzato sull'aspetto verde del solvente e anche impiegano ulteriore purificazione tramite cromatografia su colonna.

Riducendo la necessità di cromatografia a colonna come una fase di purificazione inoltre minimizza pericoloso solvente rifiuti⁸. Oltre a utilizzare un solvente di reazione meno pericoloso, la metodologia consente l'isolamento del prodotto altamente puro senza la necessità di cromatografia. Il reagente di accoppiamento tradizionalmente usate dicyclohexylcarbodiimide (DCC) viene sostituito con 1-etil - 3-(3-dimetetilpropile) carbodiimide cloridrato (EDC). Il gruppo funzionale di base ammina su questo reagente consente i sottoprodotti di reazione e di eventuali reagenti residui dovrà essere rimosso attraverso fasi di lavaggio acidi e basici.

Il protocollo presentato qui può essere utilizzato con una varietà di partner di acido e alcool (Figura 1). Esso è stato utilizzato per sintetizzare una piccola libreria di derivati di estere del cinnamile utilizzo primario, secondario, alcool benzilico e allile alcoli e fenoli²². Inoltre, il tasso di reazione di esterificazione in acetonitrile è paragonabile a quella della clorurati e sistemi solvente DMF, senza la necessità di asciugare o distillare l'acetonitrile prima la reazione²². Gli esteri sintetizzati da alcoli terziari non sono stati isolati, che è attualmente una limitazione della metodologia rispetto al tradizionale Steglich esterificazione in clorurato solvente²³. Inoltre, altri gruppi acido-labile potrebbero risentire i passaggi di lavaggio acido, potenzialmente rendente necessario cromatografia a colonna per purificazione dopo la rimozione di acetonitrile. Nonostante queste limitazioni, la reazione è un metodo facile e generale per la sintesi di esteri in alti rendimenti utilizzando una gamma di componenti sia l'alcol e acido carbossilico. L'uso di un sistema solvente più verde ed elevata purezza senza la necessità di passaggi di cromatografia rendono questo un'alternativa attraente ad un tradizionale Steglich esterificazione di protocollo.

Figura 1. Schema di reazione generale. Il programma generale per la reazione coinvolge l'accoppiamento di un acido carbossilico e un alcol, che è facilitato utilizzando un reagente di accoppiamento carbodiimide (1-etil - 3-(3-dimetetilpropile) carbodiimide cloridrato, o EDC) e (4-dimetilaminopiridina DMAP) in acetonitrile. Per dimostrare l'ampiezza della reazione, gli esteri sono formati utilizzando vari acidi (1-5) con un alcool secondario (7) o primaria (6). Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Protocollo

Attenzione: Consultare le schede di dati di sicurezza (SDS) prima dell'utilizzo delle sostanze chimiche in questa procedura. Utilizzare appropriati dispositivi di protezione individuale (PPE) tra cui splash occhiali, camice da laboratorio e nitrile o guanti di butyl come molti dei reagenti e solventi sono corrosivi o infiammabili. Svolgere tutte le reazioni in una cappa aspirante. È inutile cristalleria asciutto o utilizzare un'atmosfera di azoto per questo protocollo.

1. reazione di accoppiamento Carbodiimide per alcoli primari

1. In un pallone da 50 mL, combinare (E)-acido cinnamico (mg 151, 1,02 mmol, 1,2 equiv), DMAP (312 mg, 2,55 mmol, 3 equiv) ed EDC (244 mg, 1,28 mmol, 1,5 equiv). Aggiungere acetonitrile (15 mL) e 3-methoxybenzyl alcohol (98 μL, 0.85 mmol, 1 equiv) al composto insieme a un ancoretta.
   Attenzione: L'Acetonitrile è un solvente infiammabile.
2. Bloccare il pallone in un bagno di acqua 40 ° C e mescolare la reazione.
   Nota: Se la reazione comporta un alcol aromatico, monitorare la reazione per la perdita dell'alcool tramite cromatografia di strato sottile (TLC) con 1:3. acetato di etile/esano. La reazione è completa quando il posto di alcol non è più visibile sulla piastra di TLC da irradiazione con una lampada UV.

2. estrazione Workup

1. Una volta che la reazione è completa, come indicato da TLC o dopo 45 min, rimuovere l'acetonitrile sotto pressione ridotta utilizzando un evaporatore rotante per ottenere un solido grezzo.
   Nota: Vedere risorse aggiuntive per le informazioni riguardanti l'utilizzo di un evaporatore rotante^24,25.
2. Per il residuo, aggiungere etere dietilico (20 mL) e 1 M HCl (20 mL). Agitare la beuta per disciogliere il residuo negli strati di solvente.
   Attenzione: l'etere dietilico è un solvente altamente infiammabile.
   Nota: Per diminuire il pericolo di solvente, acetato di etile può essere utilizzato al posto di etere dietilico; Tuttavia, c'è un maggiore potenziale formazione di emulsione durante le fasi di estrazione e lavaggio.
3. Versare la soluzione in un imbuto separatore. Risciacquare il matraccio evaporazione con ulteriore dietil etere (5 mL) e aggiungere il risciacquo l'imbuto separatore.
4. Agitare delicatamente l'imbuto separatore per estrarre il prodotto nello strato di etere, ventilazione periodicamente. Consentire i livelli separare e rimuovere lo strato acquoso da lo scarico dalla parte inferiore dell'imbuto in un matraccio di Erlenmeyer o Becher.
   Nota: Vedere risorse aggiuntive per le informazioni riguardanti le estrazioni e l'uso di un imbuto separatore^24,25.

3. procedura di lavaggio

1. Per lo strato organico restanti in imbuto separatore, aggiungere 1 M HCl (20 mL) e agitare delicatamente il pallone separatore, ventilazione periodicamente. Consentire i livelli separare e rimuovere lo strato acquoso da lo scarico dalla parte inferiore dell'imbuto in un matraccio di Erlenmeyer o Becher.
2. Ripetere il lavaggio con soluzione di bicarbonato di sodio satura (2 x 20 mL) e poi con soluzione satura di cloruro di sodio (20 mL).
3. Versare lo strato organico dalla parte superiore dell'imbuto separatore in un matraccio di Erlenmeyer pulito, asciugare lo strato con il solfato di magnesio, e gravità filtrare la soluzione attraverso carta da filtro in un pallone di evaporazione ammassati.
   Nota: Vedere risorse aggiuntive per informazioni riguardanti le estrazioni e l'uso del solfato di magnesio come un'asciugatura agente^24,25.
4. Rimuovere il solvente etere dietilico sotto pressione ridotta mediante un evaporatore rotante.
5. Analizzare un campione del prodotto da ¹H e ¹³C NMR spettroscopia in CDCl₃ e di spettrometria di massa.
   Nota: Vedere risorse aggiuntive per le informazioni riguardanti la preparazione di campioni per analisi NMR^24,25.

4. reazione di accoppiamento Carbodiimide per alcoli secondari ed elettrone-carente

1. In un pallone da 50 mL, combinare (E)-acido cinnamico (mg 151, 1,02 mmol, 1,2 equiv), DMAP (312 mg, 2,55 mmol, 3 equiv) ed EDC (244 mg, 1,28 mmol, 1,5 equiv). Aggiungere acetonitrile (15 mL) e diphenylmethanol (157 mg, 0.85 mmol, 1 equiv) al composto insieme a una barra per l'agitazione.
   Attenzione: L'Acetonitrile è un solvente infiammabile.
2. Bloccare il pallone e mescolare la reazione a temperatura ambiente per 24 h. Inserisci un condensatore ad aria nel collo della beuta per minimizzare evaporazione del solvente.
3. Seguire il workup di estrazione e lavaggio procedura descritta nei passaggi 2-3 sopra.

5. reazione di accoppiamento Carbodiimide per catena lunga o acidi carbossilici idrofobo

1. In un pallone da 50 mL, combinare acido decanoico (146 mg, 0.85 mmol, 1 equiv), DMAP (312 mg, 2,55 mmol, 3 equiv) ed EDC (244 mg, 1,28 mmol, 1,5 equiv). Aggiungere acetonitrile (15 mL) e diphenylmethanol (157 mg, 0.85 mmol, 1 equiv) al composto insieme a una barra per l'agitazione.
   Attenzione: L'Acetonitrile è un solvente infiammabile.
2. Bloccare il pallone e mescolare la reazione a temperatura ambiente per 24 h. Inserisci un condensatore ad aria nel collo della beuta per minimizzare evaporazione del solvente. Se viene utilizzato un alcol primario, è possibile mescolare la reazione in un bagno di acqua a 40 ° C per 1 h.
3. Seguire il workup di estrazione e lavaggio procedura descritta nei passaggi 2-3 sopra.

Risultati

Usando l'esterificazione Steglich modificate in acetonitrile seguita da un workup di estrazione acido-base, 3-methoxybenzyl cinnamato (8) è stata ottenuta come un olio giallo chiaro (205 mg, 90% di rendimento) senza la necessità di cromatografia a colonna. ¹ Gli spettri RMN di C H e ¹³sono presentati nella Figura 2 per confermare la struttura e per indicare la purezza.

Discussione

La metodologia presentata qui è stata sviluppata per ridurre al minimo i rischi da solvente associato un'esterificazione Steglich tradizionale utilizzando un sistema solvente più verde e riducendo la necessità per colonna cromatografia^8,9. Rese di reazione comparabili e tariffe si ottengono con l'uso di acetonitrile in luogo asciutti solventi clorurati o DMF²².

Diversi passaggi chiave consentono la purificazione...

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo

Nome	Azienda	Numero di catalogo	Commenti
trans -acido cinnamico	Acros Organics	158571000
acido butirrico	Sigma-Aldrich	B103500	Attenzione:
acido esanoico	Sigma-Aldrich	153745-100G	Attenzione:
acido decanoico	Sigma-Aldrich	21409-5G	Attenzione:
acido	fenilacetico corrosivoSigma-Aldrich	P16621-5G
3-metossibenzil alcool	Sigma-Aldrich	M11006-25G
difenilmetanolo	Acros Organics	105391000	benzidrolo
cloroformio-d	Acros Organics	166260250	99,8% con 1% v/v tetrametilsilano, Attenzione:
esano	BDH Chemicals	BDH1129-4LP	Attenzione:
acetato di etile	Sigma-Aldrich	650528	Attenzione:
etere etilico	Fisher Scientific	E138-500	Attenzione:
acetonitrile	Fisher Scientific	A21-1	Certificato ACS, >99,5%, Attenzione:
4-dimetilamminopiridina	Acros Organics	infiammabile 148270250	Attenzione:
magnesio tossico solfato	Fisher Scientific	M65-3
, 1 M	Fisher Scientific	S848-4	Attenzione: cloruro di sodio corrosivo
	BDH Chemicals	BDH8014
bicarbonato di sodio	Fisher Scientific	S25533B
1-etil-3-(3-dimetilamminopropil)carbodiimmide cloridrato	Chem-Impex	00050	Attenzione: Piastre per cromatografia su strato sottile irritanti per la pelle e gli occhi
	EMD Millipore	1055540001	fogli con supporto in alluminio
Nota: Tutti i reagenti e i solventi disponibili in commercio sono stati utilizzati come ricevuti senza ulteriore purificazione.