Articolo metodologico

Costruzione efficiente di Drug-like Bispirocyclic ponteggi Via ORGANOCATALISI CICLOADDIZIONI di α-immino γ-lattoni e alchilidene pirazolone

DOI:

10.3791/59155

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7 febbraio 2019

 ,  ,  , 
1School of Basic Medical Sciences, Lanzhou University, 2School of Pharmaceutical Sciences, Sun Yat-sen University

In questo articolo

Sommario

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Bispiro enantiomericamente arricchita [γ-butirrolattone-pyrrolidin-4, 4'-della pirazolone] scheletri asimmetricamente sono sintetizzati attraverso una reazione di cicloaddizione 1,3-dipolare ORGANOCATALISI semplice.

Abstract

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Bispirocyclic ponteggi sono uno delle subunità strutturale importante in molti prodotti naturali che presentano attività biologiche varia e attraente. Recentemente, abbiamo sviluppato una strategia efficiente ORGANOCATALISI che fornisce facile accesso a una varietà di bispiro enantiomericamente arricchita [γ-butirrolattone-pyrrolidin-4, 4'-della pirazolone] scheletri. In questa carta, dimostriamo un protocollo dettagliato per la sintesi asimmetrica di droga-come bispirocyclic composti con due centri di carbonio di spirocyclic tramite una reazione di cicloaddizione 1,3-dipolare di organocatyltic. Spirocyclization Sintoni α-immino γ-lattoni e alchilidene pirazolone sono disposti in primo luogo, che sono quindi sottoposti ad una reazione di cicloaddizione in presenza di un organocatalyst squaramide bifunzionali a permettersi il bispirocycles desiderato in alti rendimenti e eccellente stereoselectivities. Chirale ad alte prestazioni cromatografia liquida (HPLC) è effettuato per determinare la purezza enantiomerica dei prodotti, e viene esaminato il valore di d.r. di risonanza magnetica nucleare di protone (1H NMR). La configurazione assoluta del prodotto viene assegnata secondo un'analisi cristallografica dei raggi x. Questa strategia sintetica permette agli scienziati di preparare una diversità di bispirocyclic impalcature in alti rendimenti ed eccellente diastereo - ed enantioselectivities.

Introduzione

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Composti chirali spirocyclic trovano prevalente nei prodotti naturali, ligandi chirali e complessi metallorganici sono emersi come obiettivi sintetici attraenti a causa della loro complessità strutturale e attività biologica1,2, 3. In particolare, bispirocyclic ponteggi, caratterizzati da tre anelli con due spirocenters rigida, sono unità strutturali secondarie in molti prodotti naturali con attività biologica importante4,5. Di conseguenza, la costruzione di composti con STEREOCONTROLLO, otticamente puro bispirocycli....

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Protocollo

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Attenzione: Si prega di consultare tutte le schede di dati di sicurezza (MSDS) prima dell'uso. Prodotti chimici e solventi utilizzati erano di grado reagente e sono stati utilizzati senza ulteriore purificazione. Tutte le reazioni che coinvolgono aria o sensibili all'umidità reagenti o intermedi sono state eseguite sotto un'atmosfera di argon.

1. preparazione di α-Arylidiene Pyrazolinone specie

  1. Preparazione di pirazolone
    1. Aggiungere 40 mL di acido acetico glaciale di un pallone da 250 mL da un cilindro graduato a temperatura ambiente. Agitare la soluzione durante l'aggiunta di idrazina (....

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Risultati

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In presenza di organocatalysts in diclorometano (DCM) a 25 ° C (tabella 1) sono stati esaminati vari legame idrogeno donatore bifunzionale organocatalysts. Il processo sintetico rappresentativo di organocatalysts è mostrato nella Figura 1. Lo screening di diversi organocatalysts (tabella 1, voci 1-6) ha provocato C5 con eccellente stereoselettività (94% ee, > 20:1 d.r., ingresso 5) e il miglior rendimento (85% di rendiment.......

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Discussione

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La corretta preparazione di scheletri di bispiro [γ-butirrolattone-pyrrolidin-4, 4'-della pirazolone] dipende da una serie di fattori.

Il passo fondamentale di questo processo di cicloaddizione asimmetrico One-Step è l'attivazione synergistical del α-arylidiene pyrazolinone 1a ed estere ciclico immino 2a dal catalizzatore bifunzionale squaramide. È realizzato dalla formazione di legami idrogeno intermolecolari multipli tra catalizzatore come un donatore di leg.......

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Dichiarazioni

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Gli autori non hanno nulla a rivelare.

Ringraziamenti

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Gli autori apprezzano molto il sostegno finanziario da National Natural Science Foundation of China (n. 21708051 a X.C.).

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Acetonitrile, anidro, 99,9%Innochem (Cina)A0080
&alfa;-ammino-γ-butirrolattone bromidrato, 98%Alfa AesarB23148
3,5-bis(trifluorometil)anilina, 98+%Adamas48611B
Diclorometano, 99,5%Greagent 
3,4-dimetossiciclobut-3-ene-1,2-dione, 98+%Leyan (Cina)1062550
Etanolo, 99,5%Greagent 
Acetato di etile, 99,5%Greagent 
Etere etilico, anidro, 99,5%GreagenteG69159B
Etile 3-ossobutanoato, 98%TCIA0649
4-fluorobenzaldeide, 98%Innochem (Cina)A24295
Acido acetico glaciale, 99,5%Greagent 
Ossido di magnesio, 99+%AlfaAesar44733
Solfato di magnesio, 98%GreagenteG80872C
Metanolo, 99,5%GreagenteG75851A
Etere di petrolioGreagent 
Fenilidrazina, 98%Innochem (Cina)A57671
(S)-(6-metossichinolina-4-il)((1S,2R,4S,5R)-5-vinilchinuclidina-2-il)metanamminaDAICEL Gruppo111240
Solfato di sodio, anidro,99%GreagentG82667A
Tiofene-2-carbaldeide, 98%J & K scientific (Cina)124605
Trietilammina, 99%J & k scientific (Cina)432915
G81014HG73537BG23272LG73562BG84208D

Riferimenti

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Rios, R. Enantioselective methodologies for the synthesis of spiro compounds. Chemical Society Reviews. 41 (3), 1060-1074 (2012).
  2. Khan, R. K., et al.

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Tag

Cicloaddizione organocataliticaHPLC chiraleNMR protonicacristallografia a raggi Xcromatografia su colonna di gel di silicecromatografia su strato sottileevaporatore rotantesolventi anidriatmosfera di azoto

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