È stato sviluppato un protocollo semplice e pratico per l'efficace aggiunta coniugata di bromidi monoorganozinc funzionalizzati a carbonili α ciclici, β-insaturi per arredare i centri quaternari all-carbonio.
È richiesta un abbonamento a JoVE per visualizzare questo contenuto. Accedi o inizia la tua prova gratuita.
Articolo metodologico
È stato sviluppato un protocollo semplice e pratico per l'efficace aggiunta coniugata di bromidi monoorganozinc funzionalizzati a carbonili α ciclici, β-insaturi per arredare i centri quaternari all-carbonio.
L'aggiunta coniugata di reagenti organometallici a carbonili α, β-insaturi rappresenta un metodo importante per generare legami C-C nella preparazione di centri quaternari all-carbonio. Sebbene le aggiunte coniugate di reagenti organometallici siano tipicamente eseguite utilizzando organolithium altamente reattivo o reagenti Grignard, i reagenti organozinc hanno raccolto l'attenzione per la loro chemoselettività potenziata e la lieve reattività. Nonostante numerosi recenti progressi con reagenti diorganozinc e diorganozinc misti più reattivi, la generazione di centri quaternari all-carbonio attraverso l'aggiunta di reagenti funzionalizzati monoorganozinc rimane una sfida. Questo protocollo descrive in modo pratico e delicato la preparazione "One-Pot" e l'aggiunta di coniugati di rame mediato da brodi monoorganozinc funzionalizzati a carbonili α, β-insaturi, per offrire un ampio spettro di centri quaternari in carbonio in generale eccellente resa e diastereoselettività. La chiave per lo sviluppo di questa tecnologia è l'utilizzo di DMA come solvente di reazione con TMSCl come un acido di Lewis. Notevoli vantaggi di questa metodologia includono la semplicità operativa della preparazione del reagente organozinc offerta dall'utilizzo del DMA come solvente, nonché un'efficace aggiunta coniugata mediato da vari sali cu (I) e Cu (II). Inoltre, un Silile Enol etere intermedio può essere isolato utilizzando una procedura di esame modificata. L'ambito del substrato è limitato ai chetoni insaturi ciclici, e l'addizione del coniugato è ostacolato da reagenti stabilizzati (ad es. allile, enolato, omoenolato) e stericamente gravati (ad esempio, neopentil, o-aril) monoorganozinc. Le aggiunte coniugate agli anelli a cinque e sette membri erano efficaci, anche se in rendimenti inferiori rispetto ai substrati ad anello a sei membri.
La formazione di legami carbonio-carbonio è probabilmente la trasformazione più importante e potente nella chimica organica. L'aggiunta coniugata di reagenti organometallici a carbonili α, β-insaturi comprende uno dei metodi più versatili per la costruzione di obbligazioni C-C, in particolare nella generazione impegnativa di centri quaternari all-carbonio1, 2. nonostante l'importanza centrale dell'aggiunta coniugata di reagenti organometallici alla formazione di centri quaternari, poche metodologie affrontano la sfida di incorporare gruppi funzionali sensibili in queste reazioni. Infatti, nella maggior parte di queste trasformazioni, l'organolithium altamente reattivo, Grignard, o reagenti diorganozinc sono i nucleofili di scelta. Questi organometallici reattivi, tuttavia, sono incompatibili con molti gruppi funzionali sensibili, limitando così la complessità sia del reagente di carbonile e organometallico α, β-insaturi, spesso richiedendo l'uso di gruppi di protezione o strategie alternative nella sintesi a più fasi.
I reagenti monoorganozinc sono una classe attraente di reagenti organometallici che hanno raccolto l'attenzione diffusa per la loro lieve reattività e una maggiore compatibilità del gruppo funzionale3,4,5, 6. nonostante la loro eccezionale tolleranza di gruppo funzionale e la preparazione banale da organoalogenuri, ci sono pochi esempi di reagenti monoorganozinc nel coniugato aggiunta a β, β-disostituiti α, β-insaturi carbonili per generare centri quaternari7,8,9. Inoltre, queste trasformazioni richiedono in genere quantità stechiometriche di reagenti tossici per il cianocuprato con un rapporto che dimostri un fatturato minimo di catalizzatore10,11,12, 13. l'obiettivo del nostro studio è quello di stabilire un metodo catalitico semplice e pratico per l'aggiunta coniugata di reagenti funzionalizzati monoorganozinc a carbonili α, β-insaturi per generare centri quaternari all-carbonio. Verso questo scopo, abbiamo sviluppato un protocollo che utilizza n,n-DIMETILACETAMIDE (DMA) come solvente con clorotrimetilsilano (tmscl) come un acido di Lewis che consente un rame "One-Pot" catalizzato (20 mol%) Aggiunta coniugata di reagenti funzionalizzati monoorganozinc a carbonili α, β-insaturi per generare un ampio spettro di centri quaternari all-carbonio ad alta resa14.
L'utilizzo del DMA come solvente ha diversi notevoli vantaggi rispetto ai metodi riportati in letteratura. DMA migliora l'efficienza dell'inserimento di zinco in organoalogenuri che evita il requisito di additivi costosi e igroscopici come LiCl impiegati nei sistemi a solvente etereo15. Questo espande anche l'ambito di inserimento diretto di zinco da organoiodidi sensibili, spesso commercialmente non disponibili a organobromides16più stabili e ampiamente accessibili. Il protocollo qui dettagliato genera reagenti alchilici monoorganozinc (2) da diversi organobromidi, che vengono utilizzati in situ nella formazione di un complesso cuprato reattivo che coinvolge i chetoni ciclici α, β-insaturi in una reazione di addizione coniugata ( Figura 1). DMA permette anche la reazione di procedere con fonti di rame più economiche e meno tossici come CuBr · DMS, eliminando i rifiuti tossici stechiometrici generati con cucn utilizzati in altri rapporti10,11,12,13. Le nostre condizioni di reazione standard forniscono l'accesso a un ampio spettro di chetoni β-quaternari (5) con accettori di coniugati di cinque, sei e sette membri ottenuti tramite l'idrolisi di un etere intermedio di Silile enolo (4). Il Silile Enol etere intermedio è stato osservato per essere moderatamente stabile e potrebbe essere isolato in eccellente resa utilizzando una procedura di esame modificata.
Accesso limitato. Accedi o avvia una prova gratuita per visualizzare questo contenuto.
Attenzione: consultare le schede di sicurezza dei materiali (MSDS) prima dell'uso delle sostanze chimiche in questa procedura. Utilizzare appropriati dispositivi di protezione individuale (dpi), compresi occhiali di sicurezza, un cappotto da laboratorio e guanti in nitrile o butile, poiché molti reagenti e solventi sono corrosivi, tossici o infiammabili. Eseguire tutte le reazioni in una cappa aspirante. È necessario per la vetreria a secco e utilizzare un'atmosfera inerte (azoto o argon) per questo protocollo. I liquidi utilizzati nelle prime due fasi del protocollo sono la siringa trasferita.
1. formazione del bromuro funzionalizzato monoorganozinc16
2. monoorganozinc bromuro coniugato aggiunta a α, β-insaturi chetoni
3. attività di estrazione e purificazione
Accesso limitato. Accedi o avvia una prova gratuita per visualizzare questo contenuto.
Aggiunta di coniugato prodotto di etile 4-(1-metil-3-ossocicloesil) butanoate (21) è stato isolato come un chiaro, olio incolore (1,0372 g, 4,583 mmol, 92% di resa) utilizzando questo efficiente protocollo One-Pot. 1 il Gli spettri H e 13C NMR sono presentati nella Figura 2 e nella Figura 3 per confermare la struttura e la purezza. Di nota specifica nell'analisi dello spettro 1H è...
Accesso limitato. Accedi o avvia una prova gratuita per visualizzare questo contenuto.
Il metodo dettagliato qui è stato sviluppato per sfruttare i reagenti monoorganozinc funzionalizzati lievi in una reazione di addizione coniugata semplice ed efficiente per la sintesi di chetoni β-quaternario14. Rendimenti eccellenti e efficienze del catalizzatore significativamente migliorate sono stati osservati attraverso l'uso del DMA polare aprotico con TMSCl. la formazione Monoorganozinc è assistita da DMA, facilitando l'inserimento diretto di zinco in brodi alchilici prontamente disponibili...
Accesso limitato. Accedi o avvia una prova gratuita per visualizzare questo contenuto.
Gli autori non hanno interessi finanziari concorrenti.
Gli autori ringraziano il programma New Investigator (Award No. 58488-UNI1), l'ACS e Pfizer (supporto SURF a T.J.F.), la Bucknell University (borse di ricerca a T.J.F.), l'American Chemical Society (ACS) e il dipartimento di chimica (Research Fellowship to K.M.T.) per il generoso sostegno di questo lavoro. Dr. Peter M. Findeis e Brian Breczinski sono riconosciuti per l'assistenza sperimentale e strumentazione.
Accesso limitato. Accedi o avvia una prova gratuita per visualizzare questo contenuto.
| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| Biotage di cloruro | |||
| Isolera One Flash Chromatography System | Biotage | ISO-ISW | UV/vis detection (254, 280, 200-400nm) |
| Cloroformio-D, (D, 99,8%) | Cambridge Isotope Laboratories | DLM-7 | |
| Complesso di bromuro di dimetilsolfuro di rame (I), 99% | Sigma Aldrich | 230502 | Sensibile |
| all'aria e all'umiditàEtere dietilico, anidro, 99% | EMD Sostanze chimiche | MEX01906 | ACS |
| Etile 4-bromobutirrato | Legno di quercia | 139400 | |
| Acetato di etile, 99,9% | Fisher | E145-500 | ACS |
| Acido acetico glaciale | Legno di quercia | O35907 | ACS |
| HCl | 1 M aq | ||
| Esani, 98,5% | EMD Prodotti chimici | HX0299 | ACS |
| HP Serie 6890 GC | HP | ||
| HP-1 GC Colonna | Agilent | 19091-60312 | 0,2 mm x 0,33 um, 12 m, gabbia da 7 pollici |
| Iodio | |||
| Solfato di magnesio, anidro, 98% | EMD Sostanze chimiche | MX0075 | |
| Mehtyl enone | |||
| N,N-dimetilacetammide, anidro, 99% | Alfa Aesar | A10924 | Essiccato oltre 3 & Aring; ms |
| Gel di silice | VWR | 86306-350 | 60 Å, 40-60 um |
| Bicarbonato | |||
| sodio Cloruro di | |||
| Fluoruro di tetra-n-butilammonio | Oakwood | O43479 | 1 M in THF |
| Piastre per cromatografia su strato sottile | EMD Milipore | 115341 | 6,5 x 2,2 cm2, 60 g Piastre prerivestite F254 (9,5-11,5 um particella Cloruro |
| trimetilsilile, 99% | Sigma Aldrich | 386529 | |
| , lavato con HCl |
Accesso limitato. Accedi o avvia una prova gratuita per visualizzare questo contenuto.