È richiesta un abbonamento a JoVE per visualizzare questo contenuto. Accedi o inizia la tua prova gratuita.

Articolo metodologico

Sintesi efficiente dei centri quaternari All-Carbon tramite l'aggiunta di coniugato di Monoorganozinc di bromide funzionalizzati

9.1K visualizzazioni

⸱

DOI:

10.3791/59775

⸱

26 maggio 2019

 ,  , 
1Warren and Katharine Schlinger Laboratory for Chemistry and Chemical Engineering, California Institute of Technology, 2Department of Chemistry, Bucknell University

In questo articolo

Sommario

È stato sviluppato un protocollo semplice e pratico per l'efficace aggiunta coniugata di bromidi monoorganozinc funzionalizzati a carbonili α ciclici, β-insaturi per arredare i centri quaternari all-carbonio.

Abstract

L'aggiunta coniugata di reagenti organometallici a carbonili α, β-insaturi rappresenta un metodo importante per generare legami C-C nella preparazione di centri quaternari all-carbonio. Sebbene le aggiunte coniugate di reagenti organometallici siano tipicamente eseguite utilizzando organolithium altamente reattivo o reagenti Grignard, i reagenti organozinc hanno raccolto l'attenzione per la loro chemoselettività potenziata e la lieve reattività. Nonostante numerosi recenti progressi con reagenti diorganozinc e diorganozinc misti più reattivi, la generazione di centri quaternari all-carbonio attraverso l'aggiunta di reagenti funzionalizzati monoorganozinc rimane una sfida. Questo protocollo descrive in modo pratico e delicato la preparazione "One-Pot" e l'aggiunta di coniugati di rame mediato da brodi monoorganozinc funzionalizzati a carbonili α, β-insaturi, per offrire un ampio spettro di centri quaternari in carbonio in generale eccellente resa e diastereoselettività. La chiave per lo sviluppo di questa tecnologia è l'utilizzo di DMA come solvente di reazione con TMSCl come un acido di Lewis. Notevoli vantaggi di questa metodologia includono la semplicità operativa della preparazione del reagente organozinc offerta dall'utilizzo del DMA come solvente, nonché un'efficace aggiunta coniugata mediato da vari sali cu (I) e Cu (II). Inoltre, un Silile Enol etere intermedio può essere isolato utilizzando una procedura di esame modificata. L'ambito del substrato è limitato ai chetoni insaturi ciclici, e l'addizione del coniugato è ostacolato da reagenti stabilizzati (ad es. allile, enolato, omoenolato) e stericamente gravati (ad esempio, neopentil, o-aril) monoorganozinc. Le aggiunte coniugate agli anelli a cinque e sette membri erano efficaci, anche se in rendimenti inferiori rispetto ai substrati ad anello a sei membri.

Introduzione

La formazione di legami carbonio-carbonio è probabilmente la trasformazione più importante e potente nella chimica organica. L'aggiunta coniugata di reagenti organometallici a carbonili α, β-insaturi comprende uno dei metodi più versatili per la costruzione di obbligazioni C-C, in particolare nella generazione impegnativa di centri quaternari all-carbonio1, 2. nonostante l'importanza centrale dell'aggiunta coniugata di reagenti organometallici alla formazione di centri quaternari, poche metodologie affrontano la sfida di incorporare gruppi funzionali sensibili in queste reazioni. Infatti, nella maggior parte di queste trasformazioni, l'organolithium altamente reattivo, Grignard, o reagenti diorganozinc sono i nucleofili di scelta. Questi organometallici reattivi, tuttavia, sono incompatibili con molti gruppi funzionali sensibili, limitando così la complessità sia del reagente di carbonile e organometallico α, β-insaturi, spesso richiedendo l'uso di gruppi di protezione o strategie alternative nella sintesi a più fasi.

I reagenti monoorganozinc sono una classe attraente di reagenti organometallici che hanno raccolto l'attenzione diffusa per la loro lieve reattività e una maggiore compatibilità del gruppo funzionale3,4,5, 6. nonostante la loro eccezionale tolleranza di gruppo funzionale e la preparazione banale da organoalogenuri, ci sono pochi esempi di reagenti monoorganozinc nel coniugato aggiunta a β, β-disostituiti α, β-insaturi carbonili per generare centri quaternari7,8,9. Inoltre, queste trasformazioni richiedono in genere quantità stechiometriche di reagenti tossici per il cianocuprato con un rapporto che dimostri un fatturato minimo di catalizzatore10,11,12, 13. l'obiettivo del nostro studio è quello di stabilire un metodo catalitico semplice e pratico per l'aggiunta coniugata di reagenti funzionalizzati monoorganozinc a carbonili α, β-insaturi per generare centri quaternari all-carbonio. Verso questo scopo, abbiamo sviluppato un protocollo che utilizza n,n-DIMETILACETAMIDE (DMA) come solvente con clorotrimetilsilano (tmscl) come un acido di Lewis che consente un rame "One-Pot" catalizzato (20 mol%) Aggiunta coniugata di reagenti funzionalizzati monoorganozinc a carbonili α, β-insaturi per generare un ampio spettro di centri quaternari all-carbonio ad alta resa14.

L'utilizzo del DMA come solvente ha diversi notevoli vantaggi rispetto ai metodi riportati in letteratura. DMA migliora l'efficienza dell'inserimento di zinco in organoalogenuri che evita il requisito di additivi costosi e igroscopici come LiCl impiegati nei sistemi a solvente etereo15. Questo espande anche l'ambito di inserimento diretto di zinco da organoiodidi sensibili, spesso commercialmente non disponibili a organobromides16più stabili e ampiamente accessibili. Il protocollo qui dettagliato genera reagenti alchilici monoorganozinc (2) da diversi organobromidi, che vengono utilizzati in situ nella formazione di un complesso cuprato reattivo che coinvolge i chetoni ciclici α, β-insaturi in una reazione di addizione coniugata ( Figura 1). DMA permette anche la reazione di procedere con fonti di rame più economiche e meno tossici come CuBr · DMS, eliminando i rifiuti tossici stechiometrici generati con cucn utilizzati in altri rapporti10,11,12,13. Le nostre condizioni di reazione standard forniscono l'accesso a un ampio spettro di chetoni β-quaternari (5) con accettori di coniugati di cinque, sei e sette membri ottenuti tramite l'idrolisi di un etere intermedio di Silile enolo (4). Il Silile Enol etere intermedio è stato osservato per essere moderatamente stabile e potrebbe essere isolato in eccellente resa utilizzando una procedura di esame modificata.

Accesso limitato. Accedi o avvia una prova gratuita per visualizzare questo contenuto.

Protocollo

Attenzione: consultare le schede di sicurezza dei materiali (MSDS) prima dell'uso delle sostanze chimiche in questa procedura. Utilizzare appropriati dispositivi di protezione individuale (dpi), compresi occhiali di sicurezza, un cappotto da laboratorio e guanti in nitrile o butile, poiché molti reagenti e solventi sono corrosivi, tossici o infiammabili. Eseguire tutte le reazioni in una cappa aspirante. È necessario per la vetreria a secco e utilizzare un'atmosfera inerte (azoto o argon) per questo protocollo. I liquidi utilizzati nelle prime due fasi del protocollo sono la siringa trasferita.

1. formazione del bromuro funzionalizzato monoorganozinc16

  1. Aggiungere polvere di zinco (0,8173 g, 12,50 mmol, 2,5 equiv), DMA (6,0 mL) e I2 (126,9 mg, 0,500 mmol, 0,10 equiv) a un pallone di reazione Schlenk a base di fiamma-essiccato da 50 ml contenente una barra di agitazione sotto l'argon. Mescolare la sospensione a temperatura ambiente fino a quando il colore brunastro-arancione si dissendia completamente a una sospensione grigia.
    Attenzione: DMA è infiammabile, acutamente tossico, e un lieve irritante.
  2. Aggiungere il 4-bromobutirrato di etile (6; 1,43 mL, 10,0 mmol, 2,0 equiv) alla sospensione grigia. Immergere il pallone in un bagno d'olio di 80 ° c con agitazione vigorosa fino a quando il consumo dell'organobromide è osservato mediante analisi della gascricografia (GC).
    Attenzione: il 4-bromobutirrato di etile è infiammabile e un lieve irritante.
    1. Immergere brevemente un bicchierino Pasteur in vetro monouso nella miscela di reazione, togliere dal pallone e risciacquare l'aliquota con circa 0,5 mL di etere dietilico (et2O) in un flaconcino da 2 ml contenente circa 0,5 ml di NH4CL saturi. Agitare vigorosamente il flaconcino e analizzare lo strato organico per GC.
      Nota: il progresso della reazione è determinato confrontando la scomparsa del picco dell'organobromide con l'aspetto del reagente organozinc protonato, che in genere ha un tempo di ritenzione più breve.
      Attenzione: et2O è infiammabile e acutamente tossico.
  3. Raffreddare il reagente monoorganozinc a temperatura ambiente. Il resto di questo protocollo di addizione coniugato può essere sospeso in questa fase per diverse ore a notte in atmosfera inerte con un impatto minimo sulla resa del prodotto di addizione coniugato.

2. monoorganozinc bromuro coniugato aggiunta a α, β-insaturi chetoni

  1. Raffreddare la sospensione organozinc in un bagno Ice/H2O per circa 5 minuti, quindi aggiungere Cubr · DMS (205,6 mg, 1,000 mmol, 0,20 equiv) e DMA aggiuntivo (10,5 mL, 0,30 M complessivi rispetto al chetone insaturo) e mescolare la reazione per circa 10 minuti.
  2. Aggiungere TMSCl (1,52 mL, 12,0 mmol, 2,4 equiv) alla sospensione raffreddata, seguita da 3-metil-2-cicloesenone (13; 567 μL, 5,00 mmol, 1,0 equiv). Rimuovere il bagno di raffreddamento dopo circa 30 minuti e monitorare la reazione fino a quando il chetone insaturo a, b viene consumato dall'analisi delle TLC o fino a 24 ore.
    Nota: l'analisi delle TLC viene eseguita con lastre di vetro rivestite di silice e sviluppate con 4:1 esani-etile acetato. Valori Rf : chetone insaturi 13 = 0,15; Silile Enol etere 37 = 0,61; prodotto chetone 21 = 0,21. La visualizzazione è ottenuta mediante tempra UV a 254 nm, seguita da colorazione p-anisaldeide.
    Attenzione: TMSCl è infiammabile, acutamente tossico, irritante per la pelle e corrosivo. 3-metil-2-cicloesenone è infiammabile e acutamente tossico.

3. attività di estrazione e purificazione

  1. Aggiungere acido acetico (1,5 mL, CA. 5 equiv) alla reazione di addizione coniugata completata per idrolizzare il Silile enolo intermedio nel prodotto chetone. Monitorare l'andamento dell'idrolisi in intervalli di circa 15 minuti mediante analisi TLC utilizzando le condizioni del passo 2,2.
    Attenzione: l'acido acetico è infiammabile e corrosivo.
    1. Nel caso in cui l'etere di silil enolo rimanga dopo 1 h, aggiungere il fluoruro di tetrabutment (TBAF; 1 M soluzione in THF, 0.5 – 1.0 equiv alla volta) per facilitare l'idrolisi completa come evidente da TLC.
  2. Aggiungere 1 M di HCl (15 mL) al pallone di reazione, mescolare bene e quindi trasferire il contenuto della reazione in un imbuto separatorio da 250 mL. Sciacquare il pallone con l'et2o (20 ml) e H2o (15 ml), aggiungendo le risciacqui all'imbuto separatorio. Agitare delicatamente il contenuto della canalizzazione, sfiato tra ogni miscelazione e lasciare che gli strati si separano. Scolare lo strato acquoso inferiore in un pallone Erlenmeyer da 125 mL, quindi drenare lo strato organico in un pallone Erlenmeyer da 250 mL separato.
  3. Riportare lo strato acquoso nell'imbuto separatorio ed estrarre con quattro porzioni separate di et2O (4 x 30 ml), aggiungendo ogni estrazione organica al pallone Erlenmeyer contenente organico.
  4. Aggiungere le estrazioni organiche combinate all'imbuto separatorio e lavare in sequenza con NaHCO3 (25 ml) acquosa satura, quindi NaCl acquoso satura (25 ml). Scolare ogni lavaggio acquoso nel pallone Erlenmeyer contenente acquoso e drenare lo strato organico finale in un pallone Erlenmeyer secco da 250 mL.
  5. Asciugare lo strato organico su MgSO4 e filtrare il vuoto in un pallone da 250 ml con un imbuto di Buchner in vetro. Sciacquare i solidi sul frit con una piccola porzione di ulteriore et2O.
  6. Concentrare il filtrato sotto pressione ridotta utilizzando un evaporatore rotante. Collocare il pallone con residui sotto vuoto (ca. 75 – 200 mTORr) per almeno 10 minuti. analizzare un campione del residuo grezzo di 1H NMR utilizzando CDCL3.
  7. Purificare il greggio mediante cromatografia Flash automatizzata utilizzando un gel di silice (SiO2) fase stazionaria con un campione caricato a secco e eluto con acetato di etile in esano.
    1. Caricare a secco il campione dissolvendo il greggio in una quantità minima di et2O, quindi trasferire questa soluzione a una cartuccia preimballata sio2 (25 g). Applicare una pressione ridotta sul fondo della colonna di carico per circa 5 minuti per rimuovere il solvente in eccesso.
    2. Elute il campione utilizzando una colonna di SiO2 preimballata (100 g) con un gradiente di acetato di etile in esano (5% → 25%), raccogliendo la colonna di effluente in provette.
    3. Purezza della frazione del saggio utilizzando l'analisi TLC (condizioni in Step 2,2). Unire e risciacquare tutte le frazioni contenenti il chetone quaternario desiderato in un pallone a fondo rotondo tarato.
  8. Concentrare la soluzione sotto pressione ridotta su un evaporatore rotante e rimuovere le sostanze volatili finali sotto vuoto elevato per almeno 30 minuti. ottenere una massa finale del pallone e analizzare un campione del prodotto purificato di 1H NMR utilizzando CDCL3.
    Attenzione: gli esani e l'acetato di etile sono infiammabili. SiO2 polvere è un irritante respiratorio.

Accesso limitato. Accedi o avvia una prova gratuita per visualizzare questo contenuto.

Risultati

Aggiunta di coniugato prodotto di etile 4-(1-metil-3-ossocicloesil) butanoate (21) è stato isolato come un chiaro, olio incolore (1,0372 g, 4,583 mmol, 92% di resa) utilizzando questo efficiente protocollo One-Pot. 1 il Gli spettri H e 13C NMR sono presentati nella Figura 2 e nella Figura 3 per confermare la struttura e la purezza. Di nota specifica nell'analisi dello spettro 1H è...

Accesso limitato. Accedi o avvia una prova gratuita per visualizzare questo contenuto.

Discussione

Il metodo dettagliato qui è stato sviluppato per sfruttare i reagenti monoorganozinc funzionalizzati lievi in una reazione di addizione coniugata semplice ed efficiente per la sintesi di chetoni β-quaternario14. Rendimenti eccellenti e efficienze del catalizzatore significativamente migliorate sono stati osservati attraverso l'uso del DMA polare aprotico con TMSCl. la formazione Monoorganozinc è assistita da DMA, facilitando l'inserimento diretto di zinco in brodi alchilici prontamente disponibili...

Accesso limitato. Accedi o avvia una prova gratuita per visualizzare questo contenuto.

Dichiarazioni

Gli autori non hanno interessi finanziari concorrenti.

Ringraziamenti

Gli autori ringraziano il programma New Investigator (Award No. 58488-UNI1), l'ACS e Pfizer (supporto SURF a T.J.F.), la Bucknell University (borse di ricerca a T.J.F.), l'American Chemical Society (ACS) e il dipartimento di chimica (Research Fellowship to K.M.T.) per il generoso sostegno di questo lavoro. Dr. Peter M. Findeis e Brian Breczinski sono riconosciuti per l'assistenza sperimentale e strumentazione.

Accesso limitato. Accedi o avvia una prova gratuita per visualizzare questo contenuto.

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Biotage di cloruro
Isolera One Flash Chromatography SystemBiotageISO-ISWUV/vis detection (254, 280, 200-400nm)
Cloroformio-D, (D, 99,8%)Cambridge Isotope LaboratoriesDLM-7
Complesso di bromuro di dimetilsolfuro di rame (I), 99%Sigma Aldrich230502Sensibile
all'aria e all'umiditàEtere dietilico, anidro, 99%EMD Sostanze chimicheMEX01906ACS
Etile 4-bromobutirratoLegno di quercia139400
Acetato di etile, 99,9%FisherE145-500ACS
Acido acetico glacialeLegno di querciaO35907ACS
HCl1 M aq
Esani, 98,5%EMD Prodotti chimiciHX0299ACS
HP Serie 6890 GCHP
HP-1 GC ColonnaAgilent19091-603120,2 mm x 0,33 um, 12 m, gabbia da 7 pollici
Iodio
Solfato di magnesio, anidro, 98%EMD Sostanze chimicheMX0075
Mehtyl enone
N,N-dimetilacetammide, anidro, 99%Alfa AesarA10924Essiccato oltre 3 & Aring; ms
Gel di siliceVWR86306-35060 Å, 40-60 um
Bicarbonato
sodio Cloruro di
Fluoruro di tetra-n-butilammonioOakwoodO434791 M in THF
Piastre per cromatografia su strato sottileEMD Milipore1153416,5 x 2,2 cm2, 60 g Piastre prerivestite F254 (9,5-11,5 um particella Cloruro
trimetilsilile, 99%Sigma Aldrich386529
, lavato con HCl
di ammonio di sodio di Polvere di zinco sensibile all'aria

Riferimenti

  1. Hawner, C., Alexakis, A. Metal-Catalyzed Asymmetric Conjugate Addition Reaction: Formation of Quaternary Stereocenters. Chemical Communications. 46 (39), 7295-7306 (2010).
  2. Quasdorf, K. W., Overman, L. E. Catalytic Enantioselective Synthesis of Quaternary Carbon Stereocentres. Nature. 516 (7530), 181-191 (2014).
  3. Knochel, P., Leuser, H., Cong, L. -Z., Perrone, S., Kneisel, F. F. Polyfunctional Zinc Organometallics for Organic Synthesis. Handbook of Functionalized Organometallics. , Wiley-VCH Verlag GmbH. Weinhem, Germany. 251-346 (2005).
  4. Dagousset, G., François, C., León, T., Blanc, R., Sansiaume-Dagousset, E., Knochel, P. Preparation of Functionalized Lithium, Magnesium, Aluminum, Zinc, Manganese, and Indium Organometallics From Functionalized Organic Halides. Synthesis. 46 (23), 3133-3171 (2014).
  5. Kim, J. H., Ko, Y. O., Bouffard, J., Lee, S. -G. Advances in Tandem Reactions with Organozinc Reagents. Chemical Society Reviews. 44 (8), 2489-2507 (2015).
  6. Benischke, A. D., Ellwart, M., Becker, M. R., Knochel, P. Polyfunctional Zinc and Magnesium Organometallics for Organic Synthesis: Some Perspectives. Synthesis. 48 (8), 1101-1107 (2016).
  7. Hird, A. W., Hoveyda, A. H. Catalytic Enantioselective Alkylations of Tetrasubstituted Olefins. Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through Cu-Catalyzed Asymmetric Conjugate Additions of Alkylzinc Reagents to Enones. Journal of the American Chemical Society. 127 (43), 14988-14989 (2005).
  8. Lee, K. -S., Brown, M. K., Hird, A. W., Hoveyda, A. H. A Practical Method for Enantioselective Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through NHC-Cu-Catalyzed Conjugate Additions of Alkyl- and Arylzinc Reagents to β-Substituted Cyclic Enones. Journal of the American Chemical Society. 128 (22), 7182-7184 (2006).
  9. Brown, M. K., May, T. L., Baxter, C. A., Hoveyda, A. H. All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers by Enantioselective Cu-Catalyzed Conjugate Additions Promoted by a Chiral N-Heterocyclic Carbene. Angewandte Chemie International Edition. 46 (7), 1097-1100 (2007).
  10. Knochel, P., Yeh, M. C. P., Berk, S. C., Talbert, J. Synthesis and Reactivity Toward Acyl Chlorides and Enones of the New Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)ZnI. The Journal of Organic Chemistry. 53 (10), 2390-2392 (1998).
  11. Yeh, M. C. P., Knochel, P., Butler, W. M., Berk, S. C. 1,4-Additions of the Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)-ZnI•2 BF3 to Trisubstituted Enones. A New BF3 Promoted Cyclization Reaction. Tetrahedron Letters. 29 (51), 6693-6696 (1988).
  12. Knochel, P., Chou, T. S., Chen, H. G., Yeh, M. C. P., Rozema, M. J. Nucleophilic Reactivity of Zinc and Copper Carbenoids. Part II. The Journal of Organic Chemistry. 54 (22), 5202-5204 (1989).
  13. Tamaru, Y., Tanigawa, H., Yamamoto, T., Yoshida, Z. I. Copper(I)-Promoted Michael-Addition Reaction of Organozincs of Esters, Nitriles, and α-Amino Acids. Angewandte Chemie International Edition. 28 (3), 351-353 (1989).
  14. Fulton, T. J., Alley, P. L., Rensch, H. R., Ackerman, A. M., Berlin, C. B., Krout, M. R. Access to Functionalized Quaternary Stereocenters via the Copper-Catalyzed Conjugate Addition of Monoorganozinc Bromide Reagents Enabled by N,N-Dimethylacetamide. The Journal of Organic Chemistry. 83 (23), 14723-14732 (2018).
  15. Krasovskiy, A., Malakhov, V., Gavryushin, A., Knochel, P. Efficient Synthesis of Functionalized Organozinc Compounds by the Direct Insertion of Zinc into Organic Iodides and Bromides. Angewandte Chemie International Edition. 45 (36), 6040-6044 (2006).
  16. Huo, S. Highly Efficient, General Procedure for the Preparation of Alkylzinc Reagents from Unactivated Alkyl Bromides and Chlorides. Organic Letters. 5 (4), 423-425 (2003).
  17. Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution. The Journal of Organic Chemistry. 43 (14), 2923-2925 (1978).
  18. Knopff, O., Alexakis, A. Tandem Asymmetric Conjugate Addition-Silylation of Enantiomerically Enriched Zinc Enolates. Synthetic Importance and Mechanistic Implications. Organic Letters. 4 (22), 3835-3837 (2002).

Accesso limitato. Accedi o avvia una prova gratuita per visualizzare questo contenuto.

Ristampe e permessi

Tag

Mediata dal ramesolvente DMAacido di Lewis TMSClsiliI enol eterecromatografia flashanalisi NMR protonicachetoni ciclici
Sintesi efficiente dei centri quaternari All-Carbon tramite l'aggiunta di coniugato di Monoorganozinc di bromide funzionalizzati
Contattaci
Raccomanda alla biblioteca

Privacy

Termini di utilizzo

Politiche

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Tutti i diritti riservati.